5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik tedavide kullanılan detoksifiyanlar ATC kodu: V03A F03

Kalsiyum folinat 5-formil tetrahidrofolik asidin kalsiyum tuzudur. Folinik asidin aktif metabolitidir ve sitotoksik tedavide nükleik asit sentezi için esansiyel koenzimdir.

Kalsiyum folinat sıklıkla metotreksat gibi folat antagonistlerinin etkisini tersine çevirmek ve

Kalsiyum folinat ve folat antagonistleri aynı membran transport taşıyıcısını paylaşırlar ve folat antagonistlerinin effluksunu stimüle ederek hücre içine taşınma için yarışırlar. Aynca folat havuzundaki azalmayı yerine koyarak hücreleri folat antagonistlerinin etkisinden korurlar. Kalsiyum folinat H4 folatının önceden indirgenmiş kaynağı olarak görev yapar, bu nedenle folat antagonistlerinin blokajını baypas edebilir ve folik asit olarak çeşitli koenzimler için bir kaynak sağlar.

Kalsiyum folinat ayrıca sık olarak fluoropiridinin (5-FU) biyokimyasal modülasyonunda onun sitotoksik aktivitesini artırmak için kullanılır. 5-FU, pirimidin biyosentezine katılan anahtar enzim olan timidilat sentazı (TS) inhibe eder. Kalsiyumfolinat intrasellüler folat havuzunu artırarak TS inhibisyonunu artırır. Böylece 5FU-TS kompleksi stabilize olur ve aktivite artar.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Kalsiyum folinat beyaz ya da açık san higroskopik tozdur. Suda eser miktarda, etanol (%96) ve asetonda pratik olarak çözünmez.

Emilim:

İntramüsküler uygulamayı takip eden sistemik yararlanım, intravenöz uygulama ile kıyaslanabilir olmakla birlikte, daha düşük doruk plazma düzeyleri elde edilmiştir. Bir doz intravenöz 25 mg kalsiyum folinat uygulamasından sonra indirgenmiş folatlann ortalama maksimum konsantrasyonu 1259 ng / mİ (897-1625 ng / ml)’dir.

Dağılım:

Kalsiyum folinatın dağılım hacmi bilinmemektedir. İndirgenmiş folatlann maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi ortalama 10
dakikadır. İndirgenmiş folatlann bu başlangıçtaki artışı, 10 dakika sonra 1206 ng / mİ’lik plazma konsantrasyonuna ulaşan 5-CHO-THF metabolitine (S. faecaiis
dozajıyla değerlendirilmiştir) bağlıdır. Daha sonra bu maddelerde belirgin azalmayla birlikte ilacın baskın formu olan aktif 5
-CH3
-THF metaboliti oluşur. 5
-CH3
-THF‘nin maksimum plazma konsantrasyonu 1,3 saat sonra 258 ng/ml olur. Plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alan L-kalsiyum folinat, D-kalsiyum folinat ve 5
-CH3
-THF için sırasıyla 28.4 ± 3.5; 956 ± 97 ve 129±12 ng / dakikadır. Yüksek doz (200 mg / m2) L-kalsiyum folinat ve D-kalsiyum folinat için de benzer sonuçlar elde edilmiştir. 25 mg kalsiyum folinatın i.m. enjeksiyonundan 52 dakika sonra tetrahidrofolatlann maksimum plazma konsantrasyonu 436 ng / ml’dir. İntramüsküler uygulamadan 28 dakika sonra 5-CHO-THF’nin maksimum plazma konsantrasyonu 360 ng / mİ ve 1,5 saat sonra 5
-CH3
-THF’nin seviyesi indirgenmiş folat değerlerinin % 50’sine çıkar. 5
-CH3
- THF’nin 2,8 saat sonraki maksimum plazma konsantrasyonu 226 ng / ml’dir. ASC ve indirgenmiş folatlann (5
-CH3
-THF ve 5-CHO-THF) i.m. ve i.v. uygulamalan arasında, plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi açısından anlamlı bir farklılık gözlenmemiştir.

Bivotransformasvon:

Kalsiyum folinatın L-formu (L-5-formil-tetrahidrofolat, L-5-formil-THF) aktif enantiomerdir. Parenteral uygulamadan sonra kalsiyum folinat, ana metabolik ürünü olan 5-

metiİtetrahidrofolik asite (5-CH-THF) dönüşür.

Eliminasyon:

Aktif L-formunun eliminasyon yarılanma ömrü 32 - 35 dakika ve D-formunun 352-485 dakikadır. Aktif metabolitlerin toplam terminal yarılanma ömrü yaklaşık 6 saat kadardır (intramüsküler ve intravenöz uygulamada).

Böbreklerden 5 ve 10-formiltetrahidrofolat (CHO-THF) olarak atılır, i.v. dozun %83’ü 24 saatlik idrarda saptanabilir, i.v. dozun % 31 ’i 5-metiltetrahidrofolat olarak atılır, %5-8’i dışkı ile atılır.

/ doğrusal olmayan durum:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bu Kısa Ürün Bilgisi’nin diğer bölümlerinde yer alan bilgiler haricinde klinik güvenlilik açısından anlamlı kabul edilebilecek klinik öncesi bilgi bulunmamaktadır.