5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmako terapötik grup: Anjiyotensin IIantagonistleri(valsartan)-diüretikler

(hidroklorotiyazid) kombinasyonudur.

ATC kodu: C09D A03

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktif hormonu, ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) etkisiyle anjiyotensin I(ATı)’den meydana getirilen anjiyotensin II(AT2)Mir. Anjiyotensin II çeşitli dokuların hücre membranlanndaki spesifik reseptörlerebağlanır. Özellikle kan basıncının hem doğrudan, hem de dolaylı yoldan düzenlenmesi olmaküzere, çok çeşitli fizyolojik etkilere sahip olan anjiyotensin II, güçlü vazokonstriktör etkisinedeniyle doğrudan pressör cevaba yol açar. Ayrıca vücutta sodyum tutulmasını ve aldosteronsalgılanmasını teşvik eder.

Valsartan, ağızdan alındığında aktif olan, spesifik bir anjiyotensin II (Ang II) reseptör antagonistidir. Özellikle, kendisinin bilinen etkilerinden sorumlu olan ATj reseptör alt- tipiüzerinde selektif etki gösterir. ATı reseptörünün Valsartan ile blokajını takiben artan plazmaAng II düzeyleri, bloke olmamış AT2 reseptörünü uyarabilir ve bu durum da AT]reseptörünün etkisini dengeliyor gibi görünmektedir. ATı reseptöründe hiçbir kısmi agonistetkisi olmayan valsartanın bu reseptöre olan afinitesi, AT2 reseptörüne olanın yaklaşık 20.000katıdır.

Valsartan, aynı zamanda kininaz II adıyla da bilinen, anjiyotensin I* i anjiyotensin H’ye dönüştüren ve bradikinini parçalayan bir enzim olan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (ADE)inhibe etmez. Bradikininle ilgili yan etkilerin güçlenmesi, valsartan tedavisi sırasındabeklenmez. Valsartanın bir ADE inhibitörü ile karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, valsartanile tedavi edilen hastalarda kuru öksürük görülme sıklığının, ADE inhibitörü ile tedavi edilenhastalardan anlamlı olarak (p < 0.05) az olduğu gözlenmiştir (sırasıyla % 2.6’ya karşı % 7.9).ADE inhibitor tedavisi süresince kuru öksürük öyküsü olan hastalar ile yapılan bir klinikçalışmada, valsartan alan hastaların % 19.5’i ve tiyazİd diüretiği alan hastaların % 19.0’undaöksürük görülürken, ADE inhibitor tedavisi görenlerin % 68.5’inde öksürük görülmüştür. ( p<0.05).

Valsartan, diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovasküler düzenlemede önemli oldukları bilinen iyon kanallarına bağlanmaz ya da bunları bloke etmez.

Tiyazid grubu diüretikler öncelikle, renal distal tübülde etkilidir. Böbrek korteksinde, tiyazidlerin diüretik etkilerini ve distal tübülde NaCl transportu üzerindeki inhibe edicietkilerini göstermek üzere öncelikle bağlandığı, afinitesi yüksek bir reseptörün mevcut olduğugösterilmiştir. Tiyazid grubu diüretikler, Na⁺Cl’ ortak taşıyıcısını inhibe ederek etkigösterirler; burada olasılıkla klorür iyonunun geri emildiği noktası için kompetisyona girerekelektrolit geri emilim mekanizmasının etkilenmesi söz konusudur: böylece doğrudan etkiylesodyum ve klorür iyonlarının atılması yaklaşık eşit miktarlarda artırılır; dolaylı olarak dadiüretik etki plazma hacmini azaltarak, plazma renin aktivitesinin ve aldosteron salgısınınartmasına, idrar ile daha fazla potasyum kaybına ve serum potasyum düzeyinin azalmasınayol açar. Renin-aldosteron bağlantısını kuran, angiotensin ITdir; bu nedenle tiyazid grubu birdiüretikle birlikte bir angiotensin II reseptör antagonistinin verilmesi, bu diüretiklerinkullanımı ile ilişkili potasyum kaybını önleme eğilimi gösterir.

Hipertansiyon hastalarına valsartan verilmesi sonucunda, nabız hızı değişmeksizin kan basıncı azalır.

Hastaların çoğunda, bir tek oral doz uygulamasını takiben, 2 saat içinde antihipertansif etki başlar ve 4 ila 6 saat içinde kan basıncındaki azalma en üst noktaya erişir. Antihipertansif etkidozun verilmesinden sonra 24 saat boyunca devam eder. Tekrarlanan dozlar kullanıldığızaman, maksimal kan basıncı azalması, hangi doz kullanılırsa kullanılsın genellikle 2-4 haftaiçerisinde elde edilir ve uzun süreli tedavi sırasında aynı şekilde devam eder. Valsartanınhidroklorotiyazid ile birlikte kullanılması, kan basıncında önemli bir ilave azalma sağlar.

160/12.5 mg doz ile başlayan, valsartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonu ile başlangıç tedavisi, şiddetli hipertansiyonu (oturur durumda diyastolik kan basıncı 110 mmHgve sistolikkan basıncı 140 mmHg) olan hastalarda 160 mg doz ile başlayan valsartan monoterapisi ilekarşılaştırıldığında kan basıncında anlamlı oranda daha yüksek azalmalara yol açmıştır. Diğerçalışmalarda, sistolik ve diyastolik kan basıncı kontrolüne ulaşma olasılığı, tüm başlangıç kanbasıncı düzeylerinde valsartan ve hidroklorotiyazid monoterapisi ile karşılaştırıldığındabaşlangıç kombinasyon tedavisi ile daha yüksek olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Valsartanla birlikte verilen hidroklorotiyazidin sistemik biyoyararlanımı %30 kadar azalır. Valsartan kinetiği ise, hidroklorotiyazidin birlikte verilmesinden belirgin şekilde etkilenmez.Kontrollü klinik çalışmalar bu kombinasyonun, her bir etkili maddenin ayrı ayrı verilmesineveya plaseboya kıyasla daha fazla antihipertansif etkiye sahip olduğunu gösterdiğinden,gözlenmiş olan bu etkileşim, valsartan ve hidroklorotiyazidin kombine kullanımını etkilemez.

Valsartan

Emilİm:

Tek başına valsartanın oral uygulamasını takiben, valsartanın pik plazma konsantrasyonlarına 2-4 saat içinde ulaşılmaktadır. Valsartan için ortalama mutlak biyoyararlanım % 23’tür.Valsartan yemeklerle birlikte alındığında, plazma konsantrasyonu/zaman eğrisi altındaki alan(EAA değeri) %48 kadar azalır, ama dozdan 8 saat sonraki plazma valsartankonsantrasyonları, ilacı aç kamına ve tok kamına alan gruplar arasında benzerdir, EAAdeğerindeki bu azalmaya, terapötİk etkide klinik önemi olan bir azalma eşlik etmez.

Dağılım:

Valsartan, başlıca serum albümini olmak üzere serum proteinlerine yüksek oranda (%94-97) bağlanır. İntravenöz uygulamadan sonra valsartanın kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 17litredir ve valsartanın dokulara kapsamlı bir şekilde dağılmadığına işaret etmektedir.

Bivotransformasvon:

Valsartan yüksek oranda biyotransformasyona uğramaz; yalnızca dozun %20’si metabolitler olarak geri kazanılmaktadır. Plazmada düşük konsantrasyonlarda bir hidroksi metabolititanımlanmıştır (valsartan’m EAA’nin %10’undan daha az). Bu metabolit farmakolojik olarakinaktiftir.

Eliminasvon:

Valsartan, çok üslü bir yıkılma kinetiğine sahiptir (t 1/2 alfa < 1 saat ve 11/2 beta yaklaşık 9 saat). Valsartan temelde dışkı (dozun yaklaşık %83’ü) ve idrar (dozun yaklaşık %13’ü)yoluyla, büyük oranda değişmemiş ilaç olarak atılır. İntravenöz uygulamayı takiben,valsartanın plazma klerensi yaklaşık 2 L/s’tir ve renal klerensi 0.62 L/s’tir (total klerensinyaklaşık %30’u). Valsartanın yarı ömrü 6 saattir.

Doğrusallık /Doğrusal olmayan durum:

Valsartanın farmakokinetiği, test edilen doz aralığında lineerdir. Tekrarlanan kullanımda valsartanın farmakokinetiğinde değişiklik olmaz ve günde tek doz alındığında, pek azbirikime neden olur. Erkeklerdeki ve kadınlardaki plazma konsantrasyonlarının benzer olduğugözlenmiştir.

Hidroklorotivazid

Emllim:

Oral doz sonrasında hidroklorotiyazidin emilimi hızlıdır (T_max yaklaşık 2 saat). Yiyeceklerle birlikte uygulanmasının hidroklorotiyazidin sistemik yararlanımı açlık durumuna nazaranartırdığı ve azalttığı bildirilmiştir. Bu etkilerin şiddeti küçüktür ve klinik önemi azdır. Oraluygulama sonrasında hidroklorotiyazidin mutlak biy o yararlanımı yüzde 70 olarakbulunmuştur.

Dağılım:

Dağılım ve eliminasyon kinetiği genellikle bİ-eksponansiyel bozunma fonksiyonu olarak tanımlanmıştır. Görünen dağılım hacmi 4-8 L/kg olarak bulunmuştur. Dolaşımdakihidroklorotiyazid başta serum albümin olmak üzere serum proteinlerine bağlıdır (%40-70).Hidroklorotiyazid aynı zamanda plazmadaki seviyesinin üç misli kadar seviyede eritrositlerdebirikmektedir.

Bivotransformasvon:

Hidroklorotiyazid ağırlıklı olarak değişmemiş ilaç şeklinde atılmaktadır.

Eliminasvon:

Hidroklorotiyazid terminal eliminasyon fazında ortalama 6 ila 15 saat arasındaki yarılanma ömrü ile plazmadan atılmaktadır. Tekrarlayan dozlarda hidroklorotiyazid kinetiğideğişmemiştir ve günde bir kere uygulandığında birikim minimal seviyededir. Emilen dozunyüzde 95’ten fazlası değişmemiş bileşik olarak idrarla atılmaktadır.

Doğrusallık /Doğrusal olmayan durum:

Ortalama EAA artışı doğrusaldır ve terapötik aralıkta dozla orantılıdır.

Böbrek yetmezliği:

Glomerüler Filtrasyon Hızı 30-70 ml/dakika olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Şiddetli böbrek yetmezliği (GFR < 30 ml/dakika) ve diyaliz uygulanan hastalarda valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu kullanımıyla ilgili herhangi bir veri mevcutdeğildir. Valsartan, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır ve bu yüzden, diyalizlevücuttan uzaklaştın lamaz. Buna karşılık, hidroklorotiyazid vücuttan diyaliz ileuzaklaştırılabilir.

Böbrek yetmezliği durumunda, hidroklorotiyazidin ortalama doruk plazma seviyeleri ve EAA değerleri artmaktadır ve idrarla atılım hızı azalmaktadır. Hafif ila orta dereceli böbrekyetmezliği olan hastalarda, ortalama eliminasyon yarılanma ömrü neredeyse ikiyekatlanmıştır. Hidroklorotiyazidin renal klerensi de böbrek fonksiyonlan normal olan, 300mL/dakika civarında renal klerense sahip hastalara nazaran büyük miktarda azalmaktadır.Bundan dolayı, CARDOPAN PLUS şiddetli böbrek yetmezliği olan (GFR <30 mL/dakika)hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4)

Karaciğer yetmezliği:

Hafif (n=6) ila orta (n=5) şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılan bir farmakokinetik çalışmada, valsartamn plazmada kalış süresinin, sağlıklı gönüllülerdekininyaklaşık iki katı olduğu bulunmuştur.

Valsartamn şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılması konusunda herhangi bir veri yoktur. Karaciğer hastalığı hidroklorotiyazid farmakokinetiğini anlamlı şekilde etkilemezve bu hastalarda hidroklorotiyazid dozunun azaltılmasının gerekli olduğu düşünülmez. AncakCARDOPAN PLUS, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve biliyer obstrüktifi olanhastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.).

Pedivatrik popülasvon:

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur.

Gerivatrik popülasvon:

Bazı yaşlı hastalardaki valsartamn sistemik varlığının, gençlere kıyasla biraz daha yüksek olduğu gözlenmiştir ama bunun, klinikte önem taşıdığı gösterilmemiştir.

Sınırlı veriler hidroklorotiyazidin sistemik klirensinin, ileri yaştaki hem sağlıklı hem de hipertansif kişilerde, sağlıklı genç gönüllülere kıyasla azaldığı izlenimini vermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Valsartan - hidroklorotiyazid

Çeşitli hayvan türleri kullanılarak yapılan ve ilaç emniyetini araştıran çeşitli klinik-öncesi çalışmalarda, insanlarda terapötik dozlarda valsartan: hidroklorotiyazidkullanımını

engelleyecek bulgulara ulaşılmamıştır. Sıçanlarda yüksek doz (100:31.25 - 600:187.5 mg/kg) valsartan + hidroklorotiyazid, eritrosit parametrelerinde (sayı, hemoglobin, hematokrit)azalmaya ve böbrek hemodinamiğinde değişiklik kanıtlarının (plazma üre düzeyinde orta-ileriderecede yükselme, plazma potasyum ve magnezyum düzeylerinde artış, idrar hacminde veidrara çıkan elektrolitlerde hafif bir artış, en yüksek dozlarda minimal-hafif tübüler bazofili veafferent arteriol hipertrofisi) ortaya çıkmasına neden olmuştur. Marmosetlerde (30:9.375 -400:125 mg/kg) yine benzer değişiklikler, özellikle yüksek dozlarda olmak üzere daha şiddetli

bir şekilde belirmiş ve nefropati sonucu üre ve kreatinin düzeyleri yükselmiştir, Marmosetlerde 30:9.373 ila 400:125 mg/kg’da gastrointestinal mukozal değişikliklermeydana gelmiştir.

Ayrıca sıçanlar ve marmosetlerde de böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofı görülmüştür. Bütün bu değişiklikler, valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun özelliklemarmosetlerde olmak üzere uzun süreli hipotansiyona yol açmak bakımından aditif değil desineıjik nitelikteki farmakolojik etkisine bağlanmıştır (bu kombinasyonun hipotansif etkisi,valsartan monoterapisindekinin yaklaşık 10 katıdır). Valsartan + hidroklorotiyazidininsanlardaki terapötik dozlarında, böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofi herhangi biröneme sahip gözükmemektedir. Klinik-öncesindeki başlıca ilaç emniyeti bulgulan, aralarındaetkileşim kanıtı olmaksızın sinerjik etki sergileyen iki bileşiğin farmakolojik etkisinebağlanmıştır. İki bileşiğin klinikteki etkileri aditif karakterdedir ve sözü edilen klinik öncesibulguların herhangi bir klinik önem taşıdığı gösterilmemiştir.

Valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun mutajen, klastojen ve karsinojen etki olasılıklan, iki bileşik arasında herhangi bir etkileşim kanıtı bulunmaması nedeniyle testedilmemiştir.

Valsartan

Valsartan mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımından değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.

Birçok hayvan türü üzerinde yürütülen klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında, insanlarda terapötik dozlarda valsartan kullanımını engelleyecek bulgulara ulaşılmamıştır. Klinik öncesigüvenlilik çalışmalarında yüksek dozlarda valsartan (200 ila 600 mg/kg vücut ağırlığı)sıçanlarda eritrosit hücre parametrelerinde bir azalmaya (eritrositler, hemoglobin, hematokrit)ve böbrek hemodinamiğinde değişikliklere (biraz yükselmiş plazma üresi ve erkeklerde renaltübüler hiperplazi ve bazofili) neden olmuştur. Sıçanlardaki bu dozlar (200 ve 600mg/kg/gün) mg/m² temelinde Önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 6 ila 18 katıdır(hesaplamalar 320 mg/gün oral doz ve 60 kg’lık bir hastayı varsayımştır). Marmosetlerdebenzer dozlarda benzer fakat daha şiddetli değişiklikler meydana gelmiştir; özellikleböbreklerde, artmış üre ve kreatinin dahil olmak üzere değişiklikler nefropatiye doğruilerlemiştir. Her iki türde de renal jukstaglomerular hücrelerde hipertrofi gözlenmiştir. Tümdeğişikliklerin, özellikle marmosterlerde olmak üzere uzun süreli hipotansiyon oluşturanvalsartanın farmakolojik etkisinden kaynaklandığı düşünülmüştür. İnsanlarda valsartanınterapötik dozları için renal jukstaglomerular hücrelerdeki hipertrofinin bağlantısı yok gibigörünmektedir. Fareler, sıçanlar ve tavşanlardaki embriyofötal gelişim çalışmalarında(Segment II), sıçanlarda >200 mg/kg/gün valsartan dozlarında ve tavşanlarda >10 mg/kg/gündozlarda matemal toksisite ile bağlantılı fetotoksisite gözlenmiştir. Peri ve postnatal gelişimtoksisitesi (segment III) çalışmalarında son trimester ve laktasyon sırasında 600 mg/kg verilensıçan yavrulan biraz azalmış sağkalım oranı ve hafif gelişim gecikmesi sergilemiştir.

Hid roklo rotiy azid

Hidroklorotiyazid mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımından değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.