5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Katekol-O-metil transferaz inhibitörü ATC kodu: N04BX02

Entakapon katekol-O-metil transferaz (COMT) inhibitörleri adındaki yeni bir terapötik sınıfa mensuptur. Levodopa preparatlarıyla birlikte kullanılmak üzere tasarlanmış, reversibl, spesifik ve etkisini esas olarak periferde gösteren bir COMT inhibitörüdür. Entakapon COMT enzimini inhibe ederek levodopanın,3-O-metildopa (3-OMD)’ya metabolize edilmesini azaltır. Bunun sonucunda levodopanın biyoyararlanımında bir artış olur ve beyinin kullanımına hazır levodopa miktarı artar. Entakapon böylece levodopaya klinik cevabı uzatır. Entakapon COMT enzimini başlıca periferik dokularda geri dönüşlü olarak inhibe eder. Kırmızı kan hücrelerindeki COMT inhibisyonu entakapon plazma konsantrasyonlarını yakından takip ettiğinden, COMT inhibisyonunun geri döndürülebilir olduğunu açıkça göstermektedir.

Klinik çalışmalar

Parkinson hastalığı olan ve doz sonu motor dalgalanmalar gösteren toplam 376 hasta üzerinde gerçekleştirilen iki faz III çift-kör çalışmada her levodopa/dopa dekarboksilaz inhibitörü dozu ile birlikte entakapon veya plasebo verilmiştir. Sonuçlar Tablo’da gösterilmektedir. Çalışma I’de günlük ON süresi (saat olarak) ev günlüklerinden ölçülmüş, Çalışma II’de ise günlük ON süresi oranı ölçülmüştür.

Tablo:

Günlük ON süresi (Ortalama ± SD)

OFF süresinde buna karşılık gelen azalmalar görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Entakaponun emiliminde aynı hastada ve hastadan hastaya büyük değişiklikler görülür.

200 mg’lık bir entakapon tabletinin alınmasından sonra yaklaşık 1 saat içerisinde plazmada doruk konsantrasyonuna (Cmax) erişilir. İlaç, karaciğerde ileri derecede ilk-geçiş metabolizmasına uğrar. Entakaponun bir oral doz sonrası biyoyararlanımı %35 dolayındadır. Besinler, entakapon emilimini önemli ölçüde etkilemez.

Dağılım:

Gastrointestinal kanaldan emilen entakapon, periferik dokulara, kararlı durumda dağılım hacmi 20 litre olmak üzere hızla dağılır. Dozun yaklaşık %92’si B-fazında 30 dakikalık kısa bir eliminasyon yarı-ömrü ile elimine edilir. Entakaponun total klirensi yaklaşık 800 ml/dakika’dır. Entakapon, esas olarak albümin olmak üzere, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır. İnsan plazmasındaki proteinlere bağlı olmayan fraksiyon, terapötik konsantrasyon sınırları içerisinde yaklaşık %2’dir.

Terapötik konsantrasyonlardaki entakapon, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan diğer ilaçların (örn. varfarin, salisilik asit, fenilbutazon veya diazepam) proteinlerden ayrılmasına neden olmaz ya da terapötik veya daha yüksek konsantrasyonlarda, bu ilaçlar tarafından plazma proteinlerinden önemli ölçüde ayrılmaz.

Biyotransformasyon:

Entakaponun az bir miktarı, (E)-izomer şeklinden, (Z)-izomerine dönüşür. Entakapon AUC değerinin %95’i, (E)-izomerine; geriye kalan %5’lik bölüm ise, (Z)-izomerine ve diğer eser metabolitlere aittir.

İnsan karaciğer mikrozomu preparatlarının kullanıldığı in vitro çalışmaların verileri entakaponun sitokrom P450 2C9 inhibitörü olduğunu göstermiştir (IC50 ~ 4 mikromol). Entakaponun diğer sitokrom P450 izoenzimlerini (CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP3A ve CYP2C19) çok az inhibe ettiği veya hiç inhibe etmediği görülmüştür. (Bkz. "Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri").

Eliminasyon:

Entakaponun eliminasyonu başlıca, böbrek-dışı metabolik yollarla olur. Dozun %80-90’ının dışkıyla atıldığı hesaplanmaktadır ancak bu insanda kanıtlanmamıştır. Yaklaşık

%10-20’si idrarla atılır. Değişmemiş entakapon idrara ancak eser miktarda çıkar. İdrarla atılan ilacın büyük bölümü (%95’i) glukuronik asitle konjüge haldedir. İdrardaki metabolitlerin yalnızca %1 kadarı oksidasyon yoluyla oluşmaktadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

COMTAN tabletler doğrusal farmakokinetik göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik:

Entakaponun farmakokinetik özellikleri, genç ve ileri yaştaki erişkinlerde birbirine benzer.

Pediyatrik:

Pediyatrik popülasyona ait farmakokinetik veri yoktur. Böbrek yetmezliği:

Böbrek işlev bozukluğu entakapon farmakokinetiğini etkilemez. Ancak, diyaliz tedavisi uygulanmakta olan hastalarda doz aralığının uzatılması gerektiği dikkate alınmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisite, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel açısından yapılan konvansiyonel çalışmalardan elde edilen preklinik veriler insanlara özel bir tehlike bulunmadığını ortaya koymuştur. Tekrarlanan doz toksiste çalışmalarında entakaponun demir şelasyon özelliklerine bağlı olarak anemi görülmüştür. Tavşanlarda yapılan üreme toksisite çalışmalarında terapötik dozda sistemik maruziyet düzeylerinde fötal ağırlıkta azalma ve kemik gelişiminde hafif gecikme belirlenmiştir.