5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler ATC kodu: N03A G01

Sodyum valproat bir antikonvülzandır. Valproatın en olası etki şekli, gamaaminobütirik asidin (GABA) sentezi veya metabolizması üzerine etkiyerek, GABA’nın inhibitör etkisinin güçlendirilmesidir.

Glutamik asit dekarboksilazın aktivasyonu ve GABA transaminazın inhibisyonu, sinaptozomlarda ve intersinaptik aralıkta GABA konsantrasyonunda güçlü bir artış ile sonuçlanır. İnhibitör bir nörotransmitter olarak GABA, pre- ve post-sinaptik deşarjları engeller ve böylece konvülzif aktivitenin yayılmasını önler. Valproatın psikotropik etkisi göz-hareket koordinasyonunda ve konsantrasyon gücünde artma ile sonuçlanmaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Sodyum valproat beyaz, valproik asidin karakteristik kokusu ile yüksek nem tutma özelliğinde olan kristal bir tozdur. Sodyum valproat suda çözünür ve 300°C üzerindeki sıcaklıklarda dekompoze olur.

Emilim

Sodyum valproat, gastrointestinal yoldan hemen hemen tam olarak emilmektedir. Biyoyararlanımı hemen hemen % 100’dür. Doruk plazma seviyelerine, farmasötik forma bağlı olarak yaklaşık 1-6 saatte ulaşılır. CONVULEX CR tabletler için, ortalama maksimum plazma düzeylerine, yaklaşık 6-14 saat sonra ulaşılır. Kararlı durum plazma düzeylerine 3-4 gün içinde ulaşılır. Valproik asidin bildirilen etkin plazma terapötik düzeyleri 40-100 mg/L’dir (278-694 mikromol/litre). Plazma seviyeleri bireyde ve bireyler arasmda fazla değişkenlik göstermiştir.

Dağılım:

Valproat yaklaşık %80 - 95 oranında serum proteinlerine bağlanır. 100 mg/L üzerindeki plazma seviyelerinde, serbest miktar artar. Valproik asit esas olarak kanda dağılır. Serebrospinal sıvıdaki valproik asit konsantrasyonlan, plazmadaki serbest valproik asit konsantrasyonlarına benzer. Valproik asit plasentaya geçer ve anne sütüne salgılanır (toplam serum konsantrasyonlannın %1-10’u).

Biyotransformasvon:

Valproat karaciğerde başlıca glukuronidasyonla metabolize olur. Valproat sitokrom P450 enzim sistemini inhibe eder.

Eliminasyon:

Valproat başlıca böbreklerden glukuronat şeklinde atılır. Eliminasyon yanlanma ömrü 10-15 saattir ve çocuklarda belirgin olarak daha kısadır (6-10 saat).

CONVULEX CR formülasyonları kontrollü salınım formülasyonlandır, farmakokinetik çalışmalarda valproik asidin diğer konvansiyonel ya da modifıye salınım formülasyonlanyla karşılaştınldığında, plazma konsantrasyonlarında daha az dalgalanma göstermektedir. CONVULEX CR’ın farmakolojik (veya terapötik) etkileri toplam veya serbest (bağlı olmayan) plazma valproik asid düzeyleriyle açık bir şekilde ilişkili olmayabilir.

Plazma düzeylerinin ölçümünün gerekli olduğu düşünülen durumlarda, CONVULEX CR tabletlerinin farmakokinetiğine bağlı olarak, örneklemenin alınma zamanı daha az önem taşır.

CONVULEX CR formülasyonları, plazma konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alan açısından diğer kontrollü salınım valproat formülasyonlarına biyoeşdeğerdir. Kararlı durum farmakokinetik verileri, CONVULEX CR’nin doruk konsantrasyonu (Cmaks) ile çukur konsantrasyonlarının (Cmin), sodyum valproat için genellikle kabul edilen etkin terapötik plazma düzeyleri aralığı içinde kaldığını göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği: Proteine bağlanma bölgelerinin azalmasına ve dağılım hacminin artmasına bağlı olarak böbrek bozukluğu olan hastalarda valproat farmakokinetiği değişebilir. Sonuçta serbest ilaç konsantrasyonlan artar.

Karaciğer yetmezliği: Akut hepatit geçirmiş ve sirozu olan hastalarda ilaç yarılanma ömrü, kontrollerle karşılaştırıldığında belirgin olarak artmıştır. Bu da karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda klerens bozukluğuna işaret eder.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Valproat ile yapılan kronik toksisite çalışmaları, sıçanlarda ve köpeklerde testiküler atrofıye ve azalmış spermatogeneze neden olduğunu göstermiştir. Genotoksisite çalışmaları mutajenik potansiyelinin olmadığını göstermiştir. Karsinojenik potansiyel ile ilgili yapılan çalışmalar erkek sıçanlarda subkutanöz fıbrosarkoma insidansının arttığını göstermiştir. Bu bulguların insanlar için önemi bilinmemektedir. Hayvanlarda valproatın teratojenik olduğu açıkça gösterilmiştir.