Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Konvülziyon oluşturma potansiyeli bulunan veya epilepsi eşiğini düşüren ilaçlarla kombine kullanımda dikkat edilmeli ve hatta söz konusu riskin ciddiyetine göre, bu tür ilaçlarınbirlikte kullanılmaması önerilmeli veya bu kombinasyonlar kontrendike olmalıdır. Bu ilaçlar,antidepresanların çoğunu (imipramin antidepresanlar, selektif serotonin geri-alıminhibitörleri), nöroleptikleri (fenotiyazinler ve butirofenonlar), meflokini (aşağıya bkz.),bupropionu ve tramadolu kapsamaktadır.

Kontrendike olan kombinasyonlar:

- MeflokimEpilepsi hastalarında valproik asit metabolizmasını artırır ve konvülzan etkisi vardır; bu nedenle kombine tedavide epileptik nöbetler görülebilir.

Önerilmeyen kombinasyonlar:

Lamotrijin:

- DEPAKİN lamotrijinin metabolizmasını azaltır ve lamotrijinin ortalama yarılanma ömrünüyaklaşık iki kat artırır. Bu etkileşim lamotrijin toksisitesini artırabilir ve özellikle de ciddi deridöküntülerine neden olabilir. Bu nedenle klinik takip önerilir ve gerektiğinde dozlar(lamotrijin dozu azaltılarak) yeniden düzenlenmelidir.

Kullanımda önlem alınmasını gerektiren kombinasyonlar:

- Nöroleptikler, MAO inhibitörleri ve benzodiazepinler:

DEPAKİN, nöroleptiklerin, MAO inhibitörleri ve benzodiazepinler gibi diğer psikotropların etkisini potansiyalize edebilir. Bu nedenle klinik takip ve gerekiyorsa dozun ayarlanmasıönerilir.

Bir klinik araştırma, valproat veya lityum tedavisine olanzapin ilavesinin olanzapin ile ilişkili bazı yan etkilerin riskini (nötropeni, tremor, ağız kuruluğu, iştah artışı, kilo alma, konuşmabozukluğu ve sersemlik) artırabileceğini ileri sürmektedir.

- İmipramin gibi antidepresan ilaçlar: ./eneralize konvülziyon krizlerinin ortaya çıkma riskiartar (antidepresan ilaç, epilepsi eşiğini düşürür). Klinik takip yapılması ve antidepresantedavisinin ayarlanması gerekir.

- Felbamat: Serum valproik asit konsantrasyonlarını yükseltir ve doz aşımı riski ortaya çıkar.Valproik asit felbamatın ortalama klerensini %16’ya kadar azaltabilir. Felbamat ile kombinetedavi sırasında ve kombine tedavi kesildikten sonra, klinik takip, laboratuvar kontrolü vevalproik asit dozunun ayarlanması gerekebilir.

- Olanzapin

Valproik asit olanzapinin plazma konsantrasyonunu düşürebilir.

- Rufinamid

Valproik asit rufınamidin plazma düzeyinde artışa yol açabilir. Bu artış valproik asit konsantrasyonuna bağlıdır. Bu etki çocuklarda daha fazla olduğundan bu popülasyondadikkatli kullanılmalıdır.

- Karbamazepin: Doz aşımı belirtileriyle birlikte karbamazepinin aktif metabolitinin plazmakonsantrasyonları yükselir. Ayrıca, valproik asidin karaciğerde metabolize olma oranıkarbamazepin tarafından artırıldığı için, plazma konsantrasyonları düşer.

Valproat karbamazepinin toksik etkisini potansiyalize edebileceğinden, valproatla karbamazepinin kombine kullanımında klinik toksisite olabileceği bildirilmiştir.

Kombine tedavinin özellikle başlangıç döneminde, gerekli görüldüğü taktirde,doz ayarlaması ile birlikte klinik takip önerilir.

- Karbapenemler, monobaktamlar: Meropenem, panipenem, aztreonam, imipenemKarbapenem sınıfından antibiyotiklerle birlikte kullanıldığında, iki gün içerisinde, bazenkonvülziyonlarla birlikte olmak üzere, valproik asit kan düzeylerinde %60-100 oranındaazalmalar bildirilmiştir. Azalmanın hızlı başlaması ve yüksek düzeyde olması nedeniyle,valproik asitle stabilize olmuş hastalarda karbapenemlerin birlikte kullanımındankaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Eğer bu antibiyotiklerle tedaviden vazgeçmek mümkündeğilse, valproik asit kan düzeyinin yakın olarak izlenmesi gerekir.

- Lityum: Sodyum valproatın serum lityum düzeyleri üzerine etkisi yoktur.

- Fenobarbital, primidon: Hepatik metabolizmanın inhibisyonu ile doz aşımı belirtileriylebirlikte, genellikle çocuklarda, fenobarbitalin ya da primidonun plazma konsantrasyonlarıyükselir. Ayrıca, valproik asidin karaciğerde metabolize olma oranı fenobarbital veyaprimidon tarafından artırıldığı için, plazma konsantrasyonları düşer.

Kombine tedavinin ilk 15 günü boyunca klinik takip yapılmalı ve sedasyon belirtileri görülmeye başlayınca fenobarbital ya da primidon dozları hemen azaltılmalıdır; özellikle ikiantikonvülzif ilacın plazma konsantrasyonları kontrol edilmelidir.

- Fenitoin: Fenitoinin plazma konsantrasyonları değişir. DEPAKİN fenitoinin total plazmakonsantrasyonunu artırır. Bundan başka serbest fenitoin yoğunluğu artabilir, bu durumda dozaşımı belirtileri ortaya çıkabilir (valproik asit plazma proteinlerine bağlanma noktalarındafenitoinin yerini alır ve karaciğerde parçalanmasını yavaşlatır). Fenitoin plazma düzeylerisaptanırken serbest formu dikkate alınmalıdır.

Ayrıca, valproik asidin karaciğerde metabolize olma oranı fenitoin tarafından artırıldığı için, plazma konsantrasyonlarının düşme riski artar. Klinik takip yapılmalı, her iki antiepileptikilacın plazma dozajları ve pozolojileri ayarlanmalıdır.

- Topiramat: Valproik asit topiramat ile kombine kullanıldığında, genellikle valproik asidinneden olduğu düşünülen hiperamoniyemi ya da ansefalopatinin görülme riski artar. Klinik vebiyolojik takip (tedavinin başlangıcında ve bu semptomları düşündürecek durumlarda)yapılmalıdır.

- Ketiyapin: Valproat ile ketiyapinin eşzamanlı kullanımı nötropeni/lökopeni riskiniartırabilir.

- Zidovudin: Valproat zidovudin plazma konsantrasyonunu artırarak, zidovudinin toksisitesiniartırabilir.

- Temozolamid: Temozolamid ve DEPAKİN’in birlikte uygulanması, temazolamidinklerensinde ufak bir düşüşe neden olabilir, bu klinik açıdan anlamlı değildir.

Diğer ilaçların valproat üzerindeki etkisi:

- Enzim indükleyici etkisi olan antiepileptikler (fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) valproik asidin serum yoğunluklarını azaltır. Kombine tedavide dozlar klinik cevaba ve kandüzeylerine göre ayarlanmalıdır. Öte yandan, felbamat ile valproatın kombine kullanımı,valproik asit klerensini %22 ila %50 oranında azaltır ve buna bağlı olarak valproik asidinplazma konsantrasyonlarını yükseltir. Valproat dozu izlenmelidir.

-Valproik asit serum düzeyi eş zamanlı fenitoin ya da fenobarbital kullanımında artabilir. Bu nedenle bu iki ilaç ile tedavi edilen hastalar hiperamoniyemi belirti ve semptomları açısındandikkatle izlenmelidir.

- Valproatla birlikte proteinlere yüksek oranda bağlanan ajanlar (asetil şali silik asit) kullanıldığında, serumdaki serbest valproik asit düzeyi artabilir.

- Vitamin K’ya bağlı antikoagülan faktörle birlikte kullanılması halinde protrombin düzeyiyakından takip edilmelidir.

- Valproik asidin metabolitlerinin düzeyleri, aynı zamanda simetidin veya eritromisinkullanılırsa artabilir (karaciğer metabolizması azaldığı için).

- Rifampisin, valproik asidin serum düzeylerini düşürerek terapötik etkisini azaltabilir.Rifampisin ile birlikte kullanılması durumunda valproat dozunun ayarlanması gerekebilir.

- Kolestiramin eş zamanlı kullanımda valproatın absorpsiyonunu azaltabilir ve valproatplazma düzeyinde düşüşe yol açabilir.

-Proteaz inhibitörleri: Lopinavir ve ritonavir gibi proteaz inhibitörleri eş zamanlı kullanımda valproat plazma düzeyini düşürür.

-Valproat ile topiramat ve asetazolamidin eş zamanlı kullanımı ansefalopati ve/veya hiperamoniyemi ile ilişkili olmuştur. Bu iki ilaç ile tedavi edilen hastalar hiperamoniyemikansefalopati belirti ve semptomları açısından dikkatle izlenmelidir.

Diğer etkileşmeler:

Valproatın genelde enzim indükleyici etkisi yoktur; bu nedenle, hormonal kontraseptif kullanan kadınlarda östroprogestojenlerin etkisini azaltmaz. Antasitler, haloperidol, simetidinve ranitidin gibi ilaçlarla klinik olarak önemli etkileşme gözlenmemiştir.

Dikkate alınması gereken kombinasyonlar:

- Nimodipin (oral yoldan ve enjeksiyon yoluyla): nimodipinin plazma konsantrasyonlarınınyükselmesiyle (metabolize olma oranı valproik asit tarafından azaltılır), hipotansif etkisi artar.