5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Demir şellatör ajanlar ATC kodu: V03AC01

Etki mekanizması:

Desferoksamin daha çok demir ve 3-değerlikli alüminyum iyonlarıyla kompleksler oluşturan bir maddedir; kompleks oluşturma sabiteleri sırası ile 1031 ve 1025 ’ tir. Desferoksaminin

. 2 + 2 + 2 + 2

Fe, Cu, Zn ve Ca gibi 2-değerlikli iyonlara ilgisi çok daha azdır (kompleks oluşturma sabiteleri 1014 veya daha düşük). Şelasyon 1:1 molar bazda gerçekleştiğinden 1 g Desferoksamin teorik olarak 85 mg ferri iyonunu veya 41 mg Al+3 bağlayabilir.

Şelat oluşturma özelliği nedeniyle, Desferoksamin plazma ya da hücrelerde bulunan serbest demiri alarak ferrioksamin kompleksi oluşturabilir. İdrarda ferrioksamin demir atımı plazmadaki demiri yansıtırken feçesteki demir başlıca intrahepatik demir şelasyonunu yansıtır. Demir, ferritin ve hemosiderinden de şelatlanabilir ise de bu Desferoksaminin klinikte geçerli konsantrasyonlarında göreceli olarak daha yavaştır. Ancak Desferoksamin, transferrindeki, hemoglobindeki veya hemin-içeren diğer maddelerdeki demiri uzaklaştırmaz. Desferoksamin dokuya bağlı alüminyumu, alüminoksamin kompleksi meydana getirerek bağlayabilir ve mobilize edebilir.

Her iki kompleks, ferrioksamin ve alüminoksamin, tamamen atıldıkları için Desferoksamin demir ve alüminyumun idrar ve gaita ile atılmasını artırır ve böylece organlardaki patolojik demir ve alüminyum birikintilerini azaltır.

Klinik çalışmalar:

Beta-talasemi ve transfüzyona bağlı hemosideroz hastalarında başka bir demir şelatörünün (deferasiroks) kullanımının araştırıldığı randomize bir 1 yıllık klinik çalışmada desferrioksamin karşılaştırma ürünü olarak kullanılmıştır. Toplam 290 hasta, haftada 5 gün, 20 ila 60 mg/kg’lık başlangıç dozlarındaki subkutan desferrioksamin ile tedavi edilmiştir. Çalışma, serum ferritin düzeyleri, karaciğer demir konsantrasyonu ve demir atılımı oranında desferrioksaminin doza bağlı bir etkisi olduğunu göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Desferoksamin metansülfonat, beyaz ila kirli beyaz renkte tozdur. Suda kolayca çözünür, metanolde ise çok az çözünür. Moleküler ağırlığı 656.79’dur.

Emilim:

Desferoksamin, intramusküler bolus enjeksiyon veya subkütan yavaş infüzyondan sonra hızla emilir, buna karşılık mukoza sağlam olduğu takdirde gastrointestinal kanaldan emilim, pek azdır. Oral uygulanan 1g Desferoksaminin mutlak biyoyararlanımı % 2’den azdır.

Periton diyalizi sırasında, Desferoksamin, diyaliz sıvısı içinde verildiği takdirde emilir.

Dağılım:

Sağlıklı gönüllülerde 10 mg/kg Desferoksamin i.m. enjeksiyonundan 30 dakika sonra 15.5 mikromol/L (8.7 mikrogram/ml ) olan doruk plazma konsantrasyonları ölçülmüştür. Enjeksiyondan 1 saat sonraki ferrioksamin doruk konsantrasyonu 3.7 mikromol/L (2.3 mikrogram/ml) olarak bulunmuştur. Sağlıklı gönüllülere, 2 g ( yaklaşık 29 mg/kg) Desferoksaminin, 2 saatlik intravenöz infüzyonundan sonra ortalama kararlı durum 30.5 mikromol/L Desferoksamin konsantrasyonlarına ulaşılır. Deferoksiminin dağılımı son derece hızlıdır. Ortalama dağılım yarı ömrü 0.4 saattir. Desferoksaminin %10’dan daha azı in vitro serum proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Demir yüklenmesi olan hastaların idrarlarından 4 Desferoksamin metaboliti izole edilip tanımlanmıştır. Desferoksamin ile aşağıdaki biyotransformasyon reaksiyonlarının oluştuğu bulunmuştur: asit bir metabolit oluşturan transaminasyon ve oksidasyon, yine asit bir metabolit oluşturan beta-oksidasyon ve nötr metabolitlerin oluşumuyla sonuçlanan dekarboksilasyon ve N-hidroksilasyon.

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllülerde intramusküler enjeksiyondan sonra hem Desferoksamin, hem de ferrioksamin, vücuttan bifazik olarak uzaklaştırılır; sanal dağılım yarılanma ömürleri Desferoksamin için 1, ferrioksamin için 2.4 saattir. Sanal terminal yarılanma ömürleri ise her iki bileşik için de 6 saattir. Enjeksiyonu izleyen 6 saat içerisinde idrara, verilen dozun % 22’si Desferoksamin, % 1’i ferrioksamin olarak çıkar.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum: Uygulama metodu nedeniyle geçerli değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği nedeniyle diyaliz uygulanan hastalarda diyaliz seansları arasında 1 saat içinde intravenöz 40 mg/kg Desferoksamin infüzyonu uygulandıktan sonra infüzyon tamamlandığı zamandaki plazma konsantrasyonu, 152 mikromol/L (85.2 mikrogram/ml) bulunmuştur. İnfüzyon diyaliz sırasında uygulandığı zamanda ise plazma Desferoksamin konsantrasyonları %13-27 daha düşük olmuştur. Bütün vakalarda ferrioksamin konsantrasyonu yaklaşık 7.0 mikromol/L (4.3 mikrogram/ml), alüminoksamin konsantrasyonu 2-3 mikromol/L (1.2-1.8 mikrogram/ml) olmuştur. İnfüzyon sona erdikten sonra, plazmada Desferoksamin konsantrasyonu 20 dakikalık bir yarılanma ömrüyle hızla azalmıştır. Dozun daha küçük bir kısmı daha uzun bir yarılanma ömrü (14 saat) ile vücuttan uzaklaştırılmıştır. Plazmadaki alüminoksamin konsantrasyonları infüzyondan sonra 48. saate kadar yükselmeye devam etmiş ve yaklaşık 7 mikromol/litre (4 mikrogram/ml) değerlere ulaşmıştır. Diyalizden sonra ise plazma alüminoksamin düzeyleri,2.2 mikromol/L (1.3 mikrogram/ml)’ye düşmüştür.

Hemokromatozlu hastalarda: 10 mg/kg Desferoksaminin intramusküler enjeksiyonundan 1 saat sonra ölçülen doruk plazma düzeyleri Desferoksamin için 7.0 mikromol/L (3.9 mikrogram/ml), ferrioksamin için 15.7 mikromol/L (9.6 mikrogram/ml) olmuştur. Bu hastalar Desferoksamin ve ferrioksamini sırası ile 5.6 ve 4.6 saatlik yarı-ömür ile elimine etmişlerdir. Enjeksiyondan 6 saat sonra idrarda dozun %17’si Desferoksamin, %12’si ferrioksamin olarak atılmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yüksek doz Desferoksaminin sıçan, köpek ve kedilere haftalarca uygulanması gözde lens opaklaşması ile katarakt oluşmasına sebep olmuştur.

Desferoksamin ile in vitro denemelerde (Ames testi) ve in vivo denemelerde (sıçanda mikronukleus testi) genotoksisite/mutajenik etkiler görülmemiştir. Uzun süreli karsinojenite testleri yapılmamıştır.

Desferoksamin sıçan ve farelerde teratojenik değildir. Anneye toksik dozlarda uygulama sonrasında tavşan fetuslarında aksiyal iskelette bazı malformasyonlar görülmüştür. Bu çalışmanın sonuçları henüz ön çalışma halinde ise de, tavşanda, uygulanan deneysel koşullarda, Desferoksamin ile teratojenitenin indüklenebileceği göz ardı edilmemelidir.