5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-parkinson dopaminerjik ilaç ATC kodu: N04B A03

Bugünkü bilgiler, Parkinson hastalığında görülen belirtilerin, corpus striatum’daki dopamin miktarının azalmasıyla bağlantılı olduğunu göstermektedir. Parkinson hastalarına doğrudan doğruya dopamin verilmesi, bu bileşiğin kan-beyin engelini aşamaması nedeniyle etkisizdir. Oysa ki dopaminin ön maddesi olan levodopa, kan-beyin engelini geçer ve hastalığın semptomlarım hafifletir. Levodopa büyük oranda periferde metabolize olduğundan, metaboiik enzim inhibitörleriyle birlikte uygulanmadığı takdirde verilen dozun yalnızca küçük bir kısmı santral sinir sistemine ulaşır.

Periferik DDK inhibitörleri karbidopa ve benserazid, levodopanm periferde dopamine dönüşümünü azaltarak beyine ulaşabilen levodopa miktarının artmasını sağlar. Levodopanm dekarboksilasyonu bir DDK inhibitörü İle birlikte uygulanarak azaltıldığı takdirde, daha düşük dozda levodopa kullanılabilir ve bulantı gibi istenmeyen etkilerin insidansı azalır.

Dekarboksilaz bir DDK inhİbitörüyle inhibe edildiği takdirde, KOMT, levodopanm zararlı olma ihtimali yüksek bir metaboliti olan 3-orto-metildopa(3-OMD) türevine, dönüşmesini katalize eden temel periferik metaboiik yolak haline gelir. Entakapon, levodopa ile eş zamanlı uygulama için tasarlanmış olan, geri dönüşümlü, spesifik ve büyük oranda periferik etki gösteren bir KOMT inhibitörüdür. Entakapon, levodopamn kan dolaşımından temizlenmesini yavaşlatır; bu da levodopanm farmakokinetik profilinde EAA büyümesine neden olur. Sonuç olarak, her levodopa dozuna klinik yanıt artar ve daha uzun süre devam eder.

DOPALEVO’nun terapötik etkileriyle ilgili kanıtlar, iki faz III çift-kör çalışmaya dayanmaktadır. Bu çalışmalarda, Parkinson hastalığı ve doz sonu motor dalgalanmaları olan 376 hastaya, her levodopa/DDK inhibitörü dozuyla birlikte entakapon ya da plasebo verilmiştir. Entakaponun kullanıldığı ya da kullanılmadığı durumlarda günlük belirtisiz geçen (ON) süreleri hastalar tarafından evlerinde günlüklere kaydedilmiştir. İlk çalışmada, entakapon ortalama günlük ON süresini başlangıca göre 1 saat 20 dakika artırmıştır (GA (Güven Aralığı)_o/95 45 dakika-1 saat 56 dakika). Bu da günlük ON süresinin oranında %8.3’lük bir

artışa karşılık gelmektedir. Buna uygun şekilde, hastaların belirtili geçen (OFF) günlük sürelerindeki azalma entakapon grubunda %24, plasebo grubunda ise %0 olarak bulunmuştur. İkinci çalışmada, günlük ON süresinin ortalama oranı başlangıca göre %4.5 artmıştır (GA (Güven Arahğı)_û/95 %0.93-7.97). Bu da, günlük ON süresinde ortalama 35 dakikalık bir artışa

denk gelmektedir. Buna uygun şekilde, günlük OFF süresinin entakapon grubunda %18, plasebo grubunda %5 azaldığı saptanmıştır. DOPALEVO tabletlerin etkileri, aynı dozlardaki standart salimli karbidopa/levodopa preparatlanyla eş zamanlı olarak uygulanan entakapon 200 mg tabletle eşdeğer olduğundan, bu sonuçlar DOPALEVO’nun etkilerinin tanımlanması için de kullanılabilir.

Parkinson Hastalığının erken evrelerinde DOPALEVO ile levodopa/karbidopamn karşılaştırıldığı randomize, çift-kör, paralel-gruplu, 39 haftalık bir çalışma bulunmaktadır. Parkinson Hastalığının erken evrelerinde olan ve levodopa tedavisi gerektiren 423 hastada UPDRS kısım II (günlük yaşam aktiviteleri) ile kısım III (motor fonksiyon) skorlarıyla ölçülen semptom kontrolünde günde üç defa verilen DOPALEVO 100 mg/25 mg/200 mg, buna karşılık gelen levodopa/karbidopa dozlarından daha etkili olmuştur. 39 haftaya kadar UPDRS II+III skorlarında başlangıca göre ortalama azalma DOPALEVO grubunda 10.0 puan, levodopa/karbidopa grubunda ise 8.5 puan olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Levodopa, karbidopa ve entakaponun emiliminde birey içi ve bireyler arası önemli değişkenlikler vardır. Levodopa ve entakapon hızla absorbe ve elimine edilirler. Karbidopa ise, levodopa ile karşılaştırıldığında, biraz daha yavaş absorbe ve elimine edilir. Diğer iki etkin madde olmaksızın ayrı ayrı uygulandıklarında levodopamn biyoyararlanımı %15-33, karbidopanm biyoyararlammı %40-70 ve entakaponun biyoyararlanımı %29-36 (200 mg oral dozdan sonra %35) düzeylerindedir. Büyük nötral amino asitler yönünden zengin yiyecekler levodopamn absorpsiyonunu geciktirir ve azaltır. Entakaponun absorpsiyonu ise besinlerden anlamlı düzeyde etkilenmez.

Dağılım:

Dağılım hacmi, hem levodopa için (Vd 0.36-1.6 L/kg) ve hem de entakapon için (Vd_ss 0.27 L/kg) orta derecede küçükken karbidopaya ilişkin herhangi bir veri yoktur.

Levodopa, %10-30’luk küçük bir oranda plazma proteinlerine bağlanmaktadır. Karbidopa için bu oran yaklaşık olarak %36 düzeyindedir. Entakapon ise temelde serum albümini olmak üzere plazma proteinlerine büyük oranda (yaklaşık %98) bağlanır. Terapötik konsantrasyonlarda entakapon, proteinlere büyük oranda bağlanan diğer etkin maddelerin (örneğin varfarin, salisilik asit, fenilbutazon ya da diazepam gibi) yerini almaz ve bu ilaçların terapötik ya da daha yüksek konsantrasyonlarında, herhangi biri tarafından anlamlı ölçüde protein üzerinden uzaklaştınlamaz.

Bivotransformasyon:

Levodopa, geniş kapsamlı olarak çeşitli metabolitlerine metabolize edilir. KOMT enzimi katalizörlüğüyle gerçekleşen O-metilasyon ve DDK etkisiyle gerçekleşen dekarboksilasyon, levodopamn geçirdiği başlıca metabolik değişikliklerdir.

Karbidopanm, a-metil-3-metoksi-4-hidroksifenilpropiyonik asit ve a-metil-3,4-dihidroksi-fenilpropiyonik asit olmak üzere başlıca 2 metaboliti vardır. Bunlar değişmeden ya da glukuronik asitle konjüge olarak, Öncelikle böbrekler yoluyla vücuttan atılır. Verilen dozun idrarla çıkarılan bölümünün %30’u, değişikliğe uğramamış karbidopa şeklindedir.

Entakapon, idrar (%10-%20) ve safra/dışkı (%80-%90) yoluyla atılmadan önce hemen hemen tamamen metabolize olur. Başlıca metabolik yolak, entakaponun ve tek aktif metaboliti olan cis- izomerinin (plazmadaki miktarın yaklaşık %5’İni oluşturur) glukuronidasyonudur.

Eliminasvon:

Levodopamn toplam klerensi 0.55-1.38 L/kg/saat, entakaponun toplam klerensi ise 0.70 L/kg/saat aralığındadır. Eliminasyon yarılanma ömürleri (tı/2) levodopa için 0.6 - 1.3 saat, karbidopa için 2 -3 saat, entakapon için de 0.4 - 0.7 saat olarak bulunmuştur.

Tekrarlayan dozlar şeklinde kullanılan levodopa veya entakapon, eliminasyon yanlanma ömürlerinin kısa olması nedeniyle vücutta gerçek anlamda birikmezler.

İnsan karaciğeri mikrozomal preparatların kullanıldığı in vitro çalışmalarda elde edilen veriler, entakaponun sitokrom P450 2C9 (IC50 - 4 pM) enzimini inhibe ettiğini göstermektedir. Entakapon, diğer P450 izoenzim türlerini (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ve

ı-

CYP2C19) ya hiç inhibe etmemiş, ya da çok az oranda inhibe etmiştir (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

DOPALEVO için doğrusallık / doğrusal olmayan durum konusunda veri bulunmamaktadır. Hastalardaki karakteristik özellikler

Hastalardaki karakteristik Özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği entakaponun farmakokinetiğini etkilemez. Böbrek yetmezliği olan hastalarda levodopa ve karbidopanın farmakokinetiği ile ilgili özel herhangi bir özgül çalışma bildirilmemiştir. Bununla birlikte, diyaliz tedavisi gören hastalarda DOPALEVO için daha uzun bir doz uygulama aralığı düşünülebilir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Karaciğer yetmezliği:

Entakapon metabolizması, hafif-orta düzeyde karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf A ve B) olan hastalarda yavaşlayarak, hem absorpsiyon hem de eliminasyon dönemlerindeki, plazma entakapon konsantrasyonlarının artmasına yol açmıştır (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.3. Kontrendikasyonlar) Karaciğer yetmezliği olan hastalarda karbidopa ve levodopanın farmakokinetiği İle ilgili herhangi bir özgül çalışma bildirilmemiştir. Bununla birlikte, DOPALEVO’nun hafif ya da orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle uygulanması önerilir.

Pedivatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur.

Gerivatrik popülasyon:

Beraberinde karbidopa ve entakapon olmaksızın uygulandığında yaşlı hastalarda levodopanın absorpsiyonu gençlerden daha fazla ve eliminasyonu da daha yavaş olmuştur. Ancak, levodopa ile karbidopa kombinasyonundan sonra levodopanın absorpsiyonu yaşlılarda ve gençlerde benzer düzeylerde gerçekleşmiş, ama yaşlanma dolayısıyla klerensin daha düşük olması ve DDK enziminin etkinliğinin azalması nedeniyle yaşlılardaki EAA değeri 1.5 kat daha büyük olma özelliğini korumuştur.

Daha genç (45-64) ve yaşlı (65-75) kişiler arasında, karbidopa veya entakaponun EAA değerlerinde anlamlı herhangi bir fark olmamıştır.

Cinsiyet:

Levodopanın kadınlardaki biyoyarar!anımı erkeklerdekinden anlamlı düzeyde daha yüksektir. DOPALEVO ile yürütülen farmakokinetik çalışmalarda, karbidopa ve entakapon ile herhangi bir cinsiyet farkı görülmezken, levodopanın kadınlardaki biyoyararlanımı, esas olarak vücut ağırlığındaki fark nedeniyle, erkeklerdekinden daha yüksek olmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel ile ilgili konvansiyonel çalışmalara dayalı preklinik veriler levodopa, karbidopa ve entakaponun tek başına ya da kombine olarak insanlar için özel bir zararı olmayabileceğini telkin etmiştir. Tekrarlayan doz toksisitesi çalışmalarında, büyük bir olasılıkla entakaponun demir şelatlama özelliklerinden kaynaklanan anemi gözlemlenmiştir. Entakaponun üreme toksisitesi ile ilgili olarak, terapötik aralıkta sistemik maruz kalma düzeylerinde tedavi edilen tavşanlarda fetüs ağırlığında azalma ve kemik oluşumunda hafif bir gecikme dikkat çekmiştir. Hem levodopa, hem de karbidopa ve levodopa kombinasyonları, tavşanlarda hem iç organlarda, hem de iskelette malformasyona neden olmuştur.