5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Trombosit agregasyon inhibitörleri (Heparin hariç) ATC kodu: B01AC22

Prasugrel, aktif metabolitinin trombositlerin üzerindeki adenozin difosfat (ADP) reseptörlerinin P2Y12 sınıfına geri dönüşümsüz bağlanmasıyla trombosit aktivasyonunu ve agregasyonunu inhibe etmektedir. Trombositler aterosklerotik hastalığın trombotik komplikasyonlarının başlatılmasında ve/veya gelişmesinde yer aldığından, trombosit fonksiyonunun inhibisyonu ölüm, miyokard enfarktüsü veya inme gibi kardiyovasküler olayların oranının düşmesi ile sonuçlanabilir.

Prasugrel’in 60 mg’lık bir yükleme dozunu takiben, ADP ile indüklenen trombosit agregasyonu inhibisyonu 5 pM ADP (fin 15 dakikada ve 20 pM ADPçin 30 dakikada ortaya çıkmaktadır. Trombosit agregasyonunun maksimum inhibisyonu 5 pM ADP’de %83 ve 20 pM ADP’de %79’dur. Stabil aterosklerozu olan hastaların ve sağlıklı kişilerin %89’unda her iki ADP konsantrasyonu için 1 saatte trombosit agregasyonu en az %50 inhibe olmaktadır. Trombosit agregasyonunun prasugrel aracılı inhibisyonu 5 pM ve 20 pM ADP ile bireyler-arası (%9) ve bireyin kendi içinde (%12) düşük seviyede değişkenlik göstermektedir. Trombosit agregasyonunun ortalama kararlı durum inhibisyonu 2(pM ve 5 pM ADP çin sırasıyla %69 ve %74 olup buna bir prasugrel yükleme dozundan sonra 3-5 gün 10 mg idame dozuyla ulaşılmaktadır. Kişilerin %98’inden fazlasından idame dozu sırasında trombosit agregasyonunun inhibisyonu > %20 olmuştur.

Trombosit agregasyonu, prasugrelin tek bir 60 mg’lık yükleme dozundan 7-9 gün sonra ve kararlı durumda idame dozunun kesilmesinden sonra 5 gün içinde başlangıç değerlerine tedrici olarak geri dönmüştür.

Klopidogrel: On gün süreyle günde bir defa 75 mg klopidogrel uygulamasını takiben, 40 sağlıklı kişi 60 mg yükleme dozu ile veya yükleme dozu olmaksızın günde bir defa 10 mg prasugrele geçmiştir. Benzer ya da yüksek trombosit agregasyonunun inhibisyonu prasugrel ile de görülmüştür. Prasugrel 60 mg yükleme dozuna direkt olarak geçiş yüksek trombosit inhibisyonununun hızlı başlangıcına yol açar. 900 mg klopidogrel (ASA ile birlikte) yüklemesi sonrası AKS’li 56 kişi 14 gün boyunca günde günde bir defa 10 mg prasugrel ya da günde bir defa 150 mg klopidogrel ile tedavi edilmiş ve daha sonra 14 gün boyunca ya 150 mg klopidogrele ya da 10 mg prasugrele geçiş yapmışlardır. 150 mg klopidogrele kıyasla 10 mg prasugrele geçen hastalarda daha yüksek trombosit agregasyonu inhibisyonu gözlenmiştir. Prasugrel ile advers reaksiyonlarda artış olmaksızın daha yüksek trombosit agregasyonunu inhibisyonu gözlenmiştir.

Akut Koroner Sendrom (AKS) da etkililik ve güvenlilik:

Faz 3-TRITON çalışması EFFIENT (prasugrel)’i klopidogrel ile karşılaştırmış; ikisi de ASA ve diğer standart tedavilerle birlikte uygulanmıştır. TRITON 13,608 hastanın dahil edildiği, çok merkezli, uluslararası, randomize, çift kör, paralel gruplu bir çalışmadır. Hastalarda orta ya da yüksek riskli UA, NSTEMI veya STEMI ile AKS vardır ve PKG ile tedavi edilmişlerdi.

Semptomların başlangıcından 72 saat içinde UA/NSTEMI geçirmiş hastalar veya 12 saat ile 14 gün arasında semptomları olan STEMI geçirmiş hastalar koroner anatominin öğrenilmesinden sonra randomize edilmişlerdir. Oniki saat içinde bulunan semptomları olan ve primer PKG planlanan STEMI geçiren hastalar koroner anatomi bilinmeden randomize edilebilmiştir. Tüm hastalar için yükleme dozu, randomizasyon ile hastanın kateterizasyon laboratuvarını terk ettikten 1 saat sonrası arasında herhangi bir zamanda uygulanabilmiştir.

Prasugrel (60 mg yükleme dozunu takiben günde bir defa 10 mg) veya klopidogrel (300 mg yükleme dozunu takiben günde bir defa 75 mg) almak üzere randomize edilen hastalar medyan 14.5 ay süreyle tedavi edilmiştir (minimum 6 aylık ve maksimum 15 aylık takip). Hastalar ayrıca ASA almışlardır (günde bir defa 75 mg - 325 mg). Hasta alımından 5 gün önceye kadar tienopiridin kullanımı çalışmadan çıkarma kriteridir. Heparin ve GP IIb/IIIa inhibitörleri gibi diğer tedaviler hekimin kararına göre uygulanmıştır. Hastaların yaklaşık %40’ı (her tedavi grubunda) PKG desteğinde GP IIb/IIIa inhibitörleri kullanmışlardır (kullanılan GP IIb/IIIa inhibitörlerinin tipi hakkında yeterli bilgi bulunmamaktadır). Hastaların yaklaşık %98’i (her tedavi grubunda) antitrombinleri (heparin, düşük molekül ağırlıklı heparin, bivalirudin veya diğer bileşikler) direkt PKG desteğinde kullanmışlardır.

Çalışmanın primer sonlanımı kardiyovasküler (KV) ölüm, fatal olmayan miyokard enfarktüsü (MI) veya fatal olmayan inmenin ilk oluşmasına kadar geçen zamandır. Tüm AKS popülasyonunda (kombine UA/NSTEMI ve STEMI kohortları) bileşik sonlanım noktasının analizi, UA/NSTEMI kohortunda klopidogrel karşısında EFFIENT’in istatistiksel üstünlüğünün gösterilmesi yönünden uyumludur (p<0.05).

Tüm AKS popülasyonu: EFFIENT primer bileşik sonlanım olaylarının azaltılmasında ve stent trombozu dahil önceden tanımlanmış sekonder sonlanım olaylarının azaltılmasında klopidogrelden üstün etkinlik göstermiştir (bkz. Tablo 2). Prasugrelin yararı ilk 3 gün içinde belirgin olup çalışmanın sonuna kadar süreklilik sağlamıştır. Yüksek etkililik majör kanamanın artışı ile birliktedir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). Hasta popülasyonunun %92’si Kafkas kökenli, %26’sı kadın ve %39’u 65 yaş ve üzerindedir. Prasugrel ile bağlantılı olarak ortaya çıkan yararlar heparin/düşük molekül ağırlıklı heparin, bivalirudin, intravenöz GP IIb/IIIa inhibitörleri, lipid-düşürücü ilaçlar, beta-blokerler ve anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri dahil akut ve uzun dönemli kardiyovasküler tedavilerin kullanımından bağımsızdır. Prasugrelin etkinliği ASA dozundan (günde bir defa 75 - 325 mg) bağımsızdır. TRITON çalışmasında, oral antikoagülanların, çalışma dışı antitrombosit ilaçların ve kronik NSAİİ’lerin kullanımına izin verilmemiştir. Tüm AKS popülasyonunda, prasugrel klopidogrel ile karşılaştırıldığında, yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı, coğrafi bölge, GP IIb/IIIa inhibitörleri kullanımı ve stent tipi gibi başlangıç özelliklerinden bağımsız olarak, daha düşük KV ölüm, fatal olmayan MI veya fatal olmayan inme insidansı ile ilişkili olmuştur. Yarar başlıca fatal olmayan MI’deki anlamlı düşüşe bağlıdır (bkz. tablo 3). Diyabetli hastalarda primer ve bütün sekonder bileşik sonlanım noktalarında anlamlı azalmalar olmuştur.

Prasugrelin gözlenen yararı 75 yaş altındaki hastalara göre 75 yaş ve üzeri hastalarda daha azdır. 75 yaş ve üzerindeki hastalarda fatal dahil artan bir kanama riski vardır (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8). 75 yaş ve üzeri hastalarda prasugrelle elde edilen yarar diyabet, STEMI, stent tromboz riski veya tekrarlayan olaylarla görülenden daha belirgindir.

Prasugrel tedavisi öncesi GİA geçmişi ya da 3 aydan fazla iskemik inme geçmişi olan hastaların primer karma sonlanım noktasında azalma olmamıştır.

Tablo 2: TRITON primer analizinde sonlanım olayları olan hastalar

Tüm AKS popülasyonunda, her sekonder sonlanım noktasının analizi klopidogrele karşı prasugrel için anlamlı yarar (p<0.001) göstermiştir. Buna çalışma sonunda kesin veya olası stent trombozu (%1.8’e karşılık %0.9; CI 0.364, 0.683); KV ölüm, fatal olmayan MI, veya 30 gün boyunca acil hedef damar revaskülarizasyonu (%7.4’e karşılık %5.9; HR (tehlike oranı) 0.784; CI 0.688, 0.894); tüm ölüm nedenleri, fatal olmayan MI; veya çalışma sonu boyunca fatal olmayan inme (%12.1 e karşılık %10.2; HR 0.831; CI 0.751, 0.919); KV ölüm, fatal olmayan MI, fatal olmayan inme veya çalışma sonu boyunca kardiyak iskemik olay içim tekrar hospitalizasyon (%13.8’e karşılık %11.7; HR 0.838; CI 0.762, 0.921). Tüm ölüm nedenlerinin analizi tüm AKS popülasyonunda (%2.90 a karşılık %2.76); UA/NSTEMI popülasyonunda (%2.41’e karşı %2.58), ve STEMI popülasyonunda (%4.31’e karşılık %3.28) klopidogrel ile prasugrel arasında anlamlı bir farklılık göstermemiştir.

Prasugrel, 15 aylık takip süresi boyunca stent trombozunda %50 azalma ile ilişkilendirilmiştir. EFFIENT’le stent trombozundaki azalma çıplak metal ve ilaç kaplı stentlerle hem erken hem de 30 günü aşkın süreyle gözlenmiştir.

İskemik olaydan kurtulan hastaların analizinde, prasugrel sonradan ortaya çıkan primer sonlanım olaylarındaki azalma ile ilişkilendirilmiştir (klopidegrol için %11.9 iken prasugrel için %7.8).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Prasugrel bir ön ilaçtır (prodrug) ve in vivo olarak hızla bir aktif metabolite ve inaktif metabolitlere metabolize olmaktadır. Aktif metabolit maruziyeti (EAA) bireyler arasında (%27) ve bireyin kendi içinde (%19) orta-düşük düzeyde değişkenliğe sahiptir. Prasugrel’in farmakokinetiği sağlıklı bireylerde, stabil aterosklerozu olan hastalarda ve perkütan koroner girişim geçiren hastalarda benzerdir.

Emilim:

Prasugrelin absorpsiyonu ve metabolizması hızlı olup aktif metabolitin doruk plazma konsantrasyonuna (Cmaks) ortalama 30 dakikada ulaşılmaktadır. Aktif metabolit maruziyeti (EAA) terapötik doz aralığı içinde orantılı olarak artmaktadır. Sağlıklı kişilerde yapılan bir çalışmada, aktif metabolitin EAA’ı yağ oranı yüksek, yüksek kalorili yemekten etkilenmemekte ancak Cmaks %49 oranında azalıp Cmaks (Tmaks) a ulaşma zamanı 0.5 den 1.5 saate artmıştır. EFFIENT TRITON’da yiyecekler olmadan alınmıştır. Bu nedenle, EFFIENT aç karnına alınabilir; ancak aç durumdayken prasugrelin yükleme dozunun uygulanımı en hızlı etki başlangıcı yapabilmektedir (bkz. bölüm 4.2).

Dağılım:

Aktif metabolitin insan serum albuminine bağlanması (%4 tamponlu solüsyon) %98’dir. Biyotransformasyon:

Prasugrel oral uygulamayı takiben plazmada bulunamaz. Barsaklarda hızla bir tiyolaktona hidrolize olmakta bu tiyolakton da tek adımlı bir sitokrom P450 metabolizmasıyla (primer olarak CYP3A4 ve CYP2B6 ve daha az ölçüde CYP2C9 ve CYP2C19 tarafından) aktif metabolite dönüştürülmektedir. Daha sonra, aktif metabolit S-metilasyon veya sistein ile konjugasyonla iki inaktif bileşiğe metabolize edilmektedir.

Sağlıklı bireylerde, stabil aterosklerozu olan hastalarda ve EFFIENT alan AKS hastalarında, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 veya CYP2C19’da ortaya çıkan genetik varyasyonların prasugrel farmakokinetiği veya onun trombosit agregasyonu inhibisyonu üzerine bir etkisi görülmemiştir.

Eliminasyon:

Prasugrel dozunun yaklaşık %68’i idrarda ve %27’si feçeste inaktif metabolitler olarak atılmaktadır. Aktif metabolitlerin yarı ömrü yaklaşık 7.4 saattir (aralık: 2-15 saat).

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum: Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Veri yoktur.

Yaşlılar:

Yaşları 20 ile 80 arasında olan sağlıklı kişilerde yapılan bir çalışmada yaşın prasugrel farmakokinetiği veya onun trombosit agregasyonunu inhibisyonu üzerinde anlamlı etkisi olmamıştır. Büyük bir faz 3 çalışmada aktif metabolitin ortalama hesaplanan maruziyeti (EAA) çok yaşlı hastalarda (75 yaş ve üzeri) 75 yaşından küçük hastalarla kıyaslandığında %19 oranında daha yüksektir. Prasugrel bu popülasyondaki potansiyel kanama riski nedeniyle 75 yaş ve üzeri hastalarda kullanılmamalıdır. (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh Sınıf A ve B) doz ayarlaması gerekli değildir. Prasugrel farmakokinetiği ve trombosit agregasyonunun inhibisyonu, sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında, hafif ya da orta dereceli karaciğer yetmezliği olan kişilerde benzerdir. Ağır karaciğer hastalığı olan kişilerde prasugrelin farmakokinetiği ve farmakodinamiği araştırılmamıştır. Prasugrel bu popülasyonda potansiyel kanama riski nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği:

Son evre renal hastalığı (ESRD) olan hastalar dahil, renal fonksiyon azalması olan hastalar için dozaj ayarlaması gerekli değildir. Prasugrel farmakokinetiği ve trombosit agregasyonunun inhibisyonu orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda (glomerül filtrasyon hızı (GFR) 30-<50 ml/dak/1.73m2) ve sağlıklı bireylerde benzerdir.

Trombosit agregasyonunun prasugrel-aracılı inhibisyonu hemodiyaliz gereken ESRD’li hastalarda aktif metabolitin Cmaks ve EAA değerlerinin sırasıyla %51 ve %42 azalmış olmasına rağmen sağlıklı bireylere benzemektedir.

Vücut ağırlığı:

Prasugrelin aktif metabolitinin ortalama maruziyeti (EAA) vücut ağırlığı 60 kg’dan az olan sağlıklı bireylerde ve hastalarda 60 kg’dan fazla olanlarla karşılaştırıldığında ortalama %30-40 daha yüksektir. Prasugrel bu popülasyonda potansiyel kanama riski nedeniyle 60 kg’dan az olan hastalarda kullanılmamalıdır. (bkz. bölüm 4.4).

Etnik köken:

Klinik farmakoloji çalışmalarında, vücut ağırlığına göre ayarlama yapıldıktan sonra, aktif metabolitin EAA’sı Kafkas kökenli olanlara göre ağırlıklı olarak 60 kg dan az olan Asya kökenli kişilerde yüksek maruziyetle ilişkili olarak Çinli, Japon ve Koreli bireylerde ortalama %19 daha yüksektir. Çinli, Japon ve Koreli bireylerde maruziyette fark yoktur. Afrika ve İspanyol kökenli bireylerde maruziyet Kafkas kökenliler ile kıyaslanabilir düzeydedir. Sadece etnik duruma göre doz ayarlaması önerilmez.

Cinsiyet:

Sağlıklı bireylerde ve hastalarda prasugrelin farmakokinetiği erkeklerde ve kadınlarda benzerdir. Çocuklar ve adolesanlar:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, toksisite veya üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı klinik-dışı veriler insanlar için özel bir tehlikeyi göstermemektedir. Klinik dışı çalışmalardaki etkiler yalnızca, klinik kullanımla ilgisi az olan maksimum insan maruziyetini çok aşan maruziyetlerde gözlemlenmiştir.

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan embriyo fetal gelişimsel toksikoloji çalışmaları prasugrele bağlı hiçbir malformasyon bulgusu göstermemiştir. Maternal vücut ağırlığı ve/veya besin tüketimi üzerinde etkilere neden olan çok yüksek bir dozda (mg/m2 bazında insanda önerilen idame

dozunun >240 katı) yavruların vücut ağırlığında (kontrollere göre) hafif bir azalma olmuştur. Pre-ve post-natal sıçan çalışmalarında, maternal tedavinin 300 mg/kg/güne kadar olan dozlarında (mg/m bazında insanda önerilen idame dozunun 240 katı) yavruların davranışsal veya üreme gelişimi üzerinde etkisi olmamıştır.

İnsanlarda önerilen terapötik maruziyetlerin (aktif ve dolaşımdaki majör insan metabolitlerine plazma maruziyetine dayalı olarak) 75 katından büyük prasugrel maruziyetleri ile sıçanlarda yapılan 2 yıllık bir çalışmada bileşikle ilişkili tümörler gözlenmemiştir. İki yıl yüksek dozlara (insan maruziyetinin >75 katı) maruz kalan farelerde tümörlerin (hepatoselüler adenomlar) insidansında artış olmuştur ama bunun prasugrel ile indüklenen enzim indüksiyonuna sekonder olduğu düşünülmüştür. Karaciğer tümörleri ve ilaçla indüklenen enzim indüksiyonu arasındaki kemirgenlere özgü ilişki literatürde iyi belgelenmiştir. Farelerde prasugrel uygulaması ile karaciğer tümörlerinde artış olmasının insanlar için bir riskle ilişkili olduğu düşünülmemiştir.