5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Gonadotropin salgılatıcı hormon analogları ATC kodu: L02AE02.

Leuprorelin asetat, doğal olarak üretilen gonadotropin salgılatıcı hormonun (GnRH) sentetik bir nonapeptid agonistidir. Sürekli olarak uygulandığında hipofizer gonadotropin sekresyonunu inhibe eder ve erkeklerde testiküler steroidogenezi baskılar. Bu etki, tıbbi ürün tedavisinin bırakılmasından sonra geri dönüşlüdür. Ancak bu agonist, doğal hormona kıyasla daha büyük bir potense sahiptir ve testosteron düzeylerinin düzelmesine kadar geçen süre hastadan hastaya değişkenlik gösterebilir.

Leuprorelin asetatın uygulanması ilk olarak dolaşımdaki luteinleştirici hormon (LH) ve folikül stimüle edici hormon (FSH) düzeylerinde bir artışla sonuçlanır ve bu da erkeklerdeki gonadal steroidler, testosteron ve dihidrotestosteron düzeylerinde geçici bir artışa yol açar. Leuprorelin asetatın sürekli olarak uygulanması, LH ve FSH düzeylerinde bir düşüşe neden olur. Erkeklerde testosteron kastrasyon eşiğinden daha düşük bir düzeye inmektedir (< 50 ng/dL). Bu düşüşler, tedavinin başlangıcından sonra üç ila beş hafta içinde ortaya çıkmaktadır. Altıncı aydaki ortalama testosteron düzeyleri 10,4 (± 0,53) ng/dL olarak saptanmıştır ve bu, bilateral orşiektomiyi takiben elde edilen düzeylerle karşılaştırılabilir bulunmuştur. Pivotal klinik araştırmada 45 mg’lık tam doz leuprorelin uygulanan tüm hastalar 4 haftada kastrasyon düzeylerine ulaşmış; bu düzey hastaların %99’unda 28 günde elde edilmiştir. Hastaların büyük bir çoğunluğunda gözlenen testosteron düzeyleri 20 ng/dL’nin altında kalmıştır, ancak bu düşük düzeylerin tam yararı henüz saptanmamıştır. PSA düzeyleri altı ayda %97 oranında düşüş göstermiştir.

Uzun dönemli araştırmalar, tedavinin sürdürülmesinin, yedi yıla varan bir dönem boyunca ve tahminen süresiz olarak kastrasyon düzeyinin altında testosteron sağladığını göstermiştir.

Klinik çalışma programı sırasında tümör boyutu direkt olarak ölçülmemiştir, ancak ELIGARD 45 mg için ortalama PSA’da elde edilen %97’lik bir azalma ile dolaylı olarak yararlı bir tümör yanıtının var olduğu saptanmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler

Emilim

İlerlemiş prostat karsinomu hastalarında, ilk enjeksiyonu takiben ortalama serum leuprorelin konsantrasyonları, enjeksiyondan 4.4 saat sonra 82 ng/mL’ye (C_maks) ulaşmaktadır. Her bir enjeksiyonu takiben ortaya çıkan ilk artıştan sonra (her bir dozdan sonraki 3-168. günlerde plato fazı), serum konsantrasyonları nispeten sabit kalmaktadır (0,2-2 ng/mL). Tekrarlanan doz uygulamalarında birikim olduğuna dair herhangi bir kanıta saptanmamıştır.

Dağılım

Sağlıklı erkek gönüllülere uygulanan intravenöz bolus enjeksiyonu takiben leuprorelinin ortalama kararlı durum dağılım hacmi 27 litre olarak saptanmıştır. İn vitro olarak insan plazma proteinlerine bağlanma oranı %43 ila %49 arasında değişmektedir.

Biyotransformasyon

Hiçbir ilaç metabolizması çalışması yapılmamıştır.

Eliminasyon

Sağlıklı erkek gönüllülerde, intravenöz yolla bolus şeklinde uygulanan 1 mg’lık leuprorelin asetat dozunun ortalama sistemik klerensinin 8,34 L/saat ve çift kompartmanlı bir model temel alınarak terminal eliminasyon yarılanma ömrünün ise, yaklaşık 3 saat olduğu gösterilmiştir.

İlacın kullanım şekli, subkütanöz yolla derialtı enjeksiyon şeklinde olduğundan, leuprorelin asetat ile atılım araştırmaları yapılmamıştır.

Doğrusallık /doğrusal olmayan durum Uygulama yöntemi nedeniyle geçerli değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Leuprorelin asetat ile yapılan klinik öncesi araştırmalarda, bilinen FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERine dayanarak, her iki cinsiyette de üreme sistemi üzerinde beklenen etkiler elde edilmiştir. Bu etkilerin tedavinin kesilmesinden ve uygun bir rejenerasyon döneminden sonra normale döndüğü gösterilmiştir. Leuprorelin asetat teratoj eni site göstermemiştir. Tavşanlarda, leuprorelin asetatın üreme sistemi üzerindeki farmakolojik etkileriyle tutarlı olarak, embriyotoksisite/letalite gözlenmiştir.

Karsinoj eni site araştırmaları 24 ay süresince sıçanlar ve fareler üzerinde yapılmıştır. Sıçanlarda, 0,6 ila 4 mg/kg/gün şeklindeki dozların derialtı yoluyla uygulanmasından sonra, hipofiz apopleksisinde dozla bağlantılı bir artış gözlenmiştir. Farelerde bu tip bir etki gözlenmemiştir.

Leuprorelin asetat ve ilgili altı aylık ürün ELIGARD 45 mg, in vitro ve in vivo olarak yürütülen bir dizi analizde mutajenik bulunmamıştır.