5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grııp: {hentiz belirlenmemiş}

ATCkodıı: BOIAF02

Etki mekanizması

Apiksaban kuvvetli, oral, reverzibl, direkt ve yüksek seçiciliğe sahip bir faktör Xa aktif bölge inhibitöriidür. Antitrombotik aktivite için antitrombin IlI’e ihtiyaç duymaz. Apiksaban serbest ve pıhtıya bağlı faktör Xa’yı ve protrombiııaz aktivitesiııi iııhibe eder. Apiksabanın trombosit agregasyoııu üzerinde doğrudan bir etkisi yoktur ancak trombiıı aracılığıyla trombosit agregasyonunu dolaylı yoldan iııhibe eder. Faktör Xa’yı inlıibe ederek, apiksaban trombiıı üretimini ve trombııs gelişimini engeller. Hayvan modellerinde apiksabanın kullanıldığı klinik öncesi çalışmalarda, heıııostazı temsil eden dozlarda arteryel ve veııöz trombozlarııı engellendiği gösterilmiştir.

Farmakodinamik etkiler

Apiksabanın farmakodinamik etkileri etki mekanizmasının (FXa inlıibisyonu) bir yansımasıdır. FXa inlıibisyonımım bir sonucu olarak, apiksaban protrombin zamanı (PT), INR ve aktive kısmi tromboplastin zamanı (aPTT) gibi pıhtılaşma testlerinin süresini uzatır. Beklenen terapötik dozlarda bu pıhtılaşma testlerinde görülen değişimler az olur ve biiyiik oranda değişkenlik gösterir. Apiksabanın farmakodinamik etkilerini değerlendirmek için bu testlerin kullanılması önerilmez.

Apiksaban, birden fazla ticari anti-FXa kitinde Faktör Xa enzim aktivitesinde azalmayla kanıtlandığı gibi, anti-FXa aktivitesi gösterir ancak bulgular, kitler arasında farklılık gösterir. Klinik çalışmalardan elde edilen veriler sadece Rotaclırom Heparin kıomojenik testi içiıı mevcuttur ve sonuçlar aşağıda verilmiştir. Anti-FXa aktivitesi apiksaban plazma konsantrasyonları ile yakın doğrusal ilişki göstererek, apiksaban pik plazma konsantrasyonlarında maksimum değerlere ulaşır. Apiksaban konsantrasyonu ve anti-FXa aktivitesi arasındaki ilişki geniş bir apiksaban doz aralığında doğrusaldır ve Rotachrom testinin doğruluğu klinik 1 aboratııvarda kullanım için kabul edilebilir sınırlar arasında iyidir. Apiksabanın uygulanmasını takiben görülen doz ve konsantrasyon ile ilişkili değişimler, pıhtılaşma testlerine kıyasla anti-FXa aktivitesi ile daha belirgin ve daha az değişkendir.

Atriyal fıbı ilasyoıı olan hastalarda apiksaban 5 mg BED dozu ile tahmin edilen kararlı durum pik ve tüm aııti-FXa aktivitesi sırasıyla 2.55 IU/mL (S./95, yüzdelik değer 1.36-4.79 lU/nıL) ve 1.54 IU/mL’dir (5-/95. yüzdelik değer 0.61-3.43 IU/mL). Dozun 2.5 mg BID’ye azaltılması için kriterleri karşılayan AF hastalarında tahmin edilen pik ve tüm aııti-FXa aktivitesi sırasıyla 1.84 IlJ/ınL (5./9S. yüzdelik değer 1.02-3.29 IU/mL) ve 1.18 IU/mL’dir (5,/95. yüzdelik değer 0.51-2.42 IU/mL).

Apiksaban tedavisi maruziyetin izlenmesini gerektirmese de, Rotachrom anti-FXa testi apiksaban maruziyetiniıı klinik kararlar vermeye yardımcı olacağı aşırı doz veya acil cerrahi müdahale gibi istisnai durumlarda kullanımı faydalı olabilir.

Klinik etkinlik ve mivenlilik

Klinik programda (AR1STOTLE: apiksabana karşı varfarin, AVERROES: apiksabana karşı ASA), 11927 hasta apiksabana randomize edilmek üzere, toplam 23799 hasta randomize edilmiştir. Bu program, noııvalvüler atıiyal fıbıilasyoıı (MVAF) olan ve aşağıdaki risk faktörlerinden bir veya daha fazlası bulunan hastalarda inmenin ve sistemik embolizmiıı önlenmesinde apiksabanın etkinliğini ve giivenliliğini göstermek üzere tasarlanmıştır:

• geçirilmiş inme veya TİA

• yaşın >75 olması

• hipertansiyon

• diabetes mellitus

• seınptomatik kalp yetmezliği (NYHA Sınıf >11)

ARISTOTLE ÇALIŞMASI

ARISTOTLE çalışmasında toplanı 18201 lıasta günde iki kez 5 mg apiksaban (veya belli hastalarda günde iki kez 2.5 mg [%4.7], Bkz. Bölüm 4.2) veya varfarin (hedef INR aralığı 2.0-3.0) ile çift kör olarak randomize edilmiş, hastalara ortalama 20 ay boyunca çalışma ilacı uygulanmıştır. Ortalama yaş 69.1, ortalama CHADS
2 skoru 2.1 olmuştur, hastaların %18.9’unda geçirilmiş inine veya Geçici İskemik Atak (TİA) vardır.

Çalışmada apiksaban, inmenin (Jıemorajik veya iskemik) ve sisteınik embolizmin önlenmesi şeklindeki birincil sonlamın noktalarında varfarine kıyasla istatistiksel anlamlı üstünlük elde etmiştir (Bkz. Tablo 1).

Varfariııe randomize edilen hastalar için teıapötik aralıktaki sürenin (TTR) medyan yüzdesi (IMR 2-3) %66 olmuştur.

Apiksaban, merkezi TTR’nin farklı düzeylerinde inme ve sisteınik embolizm açısından varfarine kıyasla bir azalma göstermiştir; merkeze göre TTR’nin en yüksek ’/dlük bölümünde içinde varfarine karşı apiksaban içiıı tehlike oram 0.73 (%95 GA, 038, 1.40) olmuştur.

Çalışmada ikincil sonlamın noktaları olan majör kanama ve tüm nedenlere bağlı ölüm, toplam Tip I hatayı kontrol etmek için önceden belirlenmiş bir hiyerarşik test etme stratejisiyle test edilmiştir. Hem majör kanama hem de tüm nedenlere bağlı ölümün kilit sekonder sonlamın noktalarında istatistiksel olarak belirgin üstünlüğe ulaşılmıştır (Bkz. Tablo 2). INR’nin teıapötik aralıkta daha iyi tutulduğu durumlarda, apiksabanın varfarine göre ttiın nedenlere bağlı ölüm ile ilişkili faydasında göreceli azalma görülür.

* ISTH kriterleriyle tanımlanan majör kanama.

ARISTOTLE çalışmasında, advers reaksiyonlar nedeniyle genel çalışmayı bırakma oranları apiksaban için %1.8 ve varfarin için %2.6 olmuştur.

CHADS2 skonı, yaş, vücut ağırlığı, cinsiyet, reııal fonksiyon durumu, geçirilmiş inme veya Tİ A ve diyabet dahil önceden belirlenmiş alt gruplar için etkinlik bulguları, çalışmada incelenen genel popiilasyona ilişkin birincil etkinlik bulgularıyla tutarlı olmuştur.

ISTH majör gastrointestinal kanamaların (üst GİS, alt GİS ve rektal kanama) insidansı apiksaban ile %0.76/yıl ve varfarin ile %0.86/yıl olmuştur.

CHADSj skoru, yaş, vücut ağırlığı, cinsiyet, ıenal fonksiyon durumu, geçmiş inme veya TİA ve diyabet dahil önceden belirlenmiş alt gruplar için majör kanama bulguları, çalışmada incelenen genel popiilasyona ilişkin sonuçlarla tutarlı olmuştur.

AVERROES ÇALIŞMASI

AVERROES çalışmasında, araştırıcılar tarafından VKA için uygun olmadığı düşünülen toplam 5598 hasta günde iki kez apiksaban 5 mg (veya belli hastalarda günde iki kez 2.5 mg [%6.4], Bkz. Bölüm 4.2) veya ASA tedavisine randomize edilmiştir. ASA, araştırmacının kararına göre günde bir kez 81 mg (%64), 162 mg (%26.9), 243 mg (%2.1) veya 324 mg (%6.6) dozda verilmiştir. Hastalara ortalama 14 ay boyunca çalışma ilacı uygulanmıştır. Ortalama yaş 69.9, ortalama CHADS2 skorıı 2.0 olmuştur ve hastaların %13.6’sında geçmiş inme veya TİA vardır.

AVERROES çalışmasında VKA tedavisine uygun olmama açısından yaygın nedenler; istenen aralıklarda INR’leriıı elde edilememesi/olası olmaması (%42.6), hastaların VKA tedavisini reddetmeleri (%37.4). CHADS2 skorunun 1 olması ve hekimin VKA tedavisini önermemesi (%2I.3), hastanın VKA uygulama talimatına bağlı kalacağına güvenilmemesi (%15.0) ve acil doz değişimi durumunda hastaya ulaşılmasında güçlük olması/güçliik olmasının beklenmesini (%11.7) içermiştir.

Uygun bir gtivenlilik profiliyle birlikte, inmenin ve sisteınik embolizmin azaldığına dair açık kanıt elde edilmesi nedeniyle AVERROES, bağımsız veri izleme kurulunun önerisi üzerine erken sonlaııdırılmıştır.

AVERROES çalışmasında, advers reaksiyonlar nedeniyle genel çalışmayı bırakma oranları apiksaban için %1.5 ve ASA için %1.3 olmuştur.

Çalışmada apiksaban, inmenin (hemorajik, iskemik veya belirlenmemiş) veya sisteınik embolizmin önlenmesi şeklindeki birincil sonlamın noktalarında ASA’ya kıyasla istatistiksel anlamlı üstünlük elde etmiştir (Bkz. Tablo 3).

İstatistiksel anlamlı üstünlük ayrıca inme, sistemik embolizm, MI veya vaskiiier ölüm birleşik sonlamın noktasında da elde edilmiştir (Bkz. Tablo 3).

* Çalışmadaki genel tip I hatanın kontrolü için tasarlanmış sıralı test stratejisiyle test edilmiştir. 1 İkincil sonlamın noktası.

Apiksaban ve ASA arasında majör kanama iıısidansında istatistiksel anlamlı fark bulunmamıştır (Bkz. Tablo

4).

Tablo 4: AVERROES çalışmasında Atriyal Fibrilasyon olan Hastalarda Kanama Olayları

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

10 mg’a kadar dozlarda apiksabanın mutlak yararlammı yaklaşık % 50’dir. Apiksaban lıızla emilerek maksimum konsantrasyonuna (Cmaks) tablet alimim takip eden 3 ila 4 saat içinde ulaşır. Besinler ile birlikte alınması 10 mg dozunda apiksaban EAA veya Cmaks değerlerini etkilemez. Apiksaban besinler ile birlikte veya tek başına alınabilir.

Birey içi ve bireyler arası sırasıyla ~ % 20 ve ~ % 30 varyasyon katsayısı (CV) ile de gösterildiği gibi apiksabanın marııziyet parametreleri düşük ila oıta derece değişkenlik gösterir.

Dağılım:

İnsanlarda plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık %87 oranındadır. Dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 21 litredir,

Biyotransformasyon:

3-oksopiperidinil fonksiyonel grubunun O-demetilasyonıı ve hİdroksilasyonu majör biyotransformasyon bölgeleridir. Apiksaban büyük oranda CYP3A4/5 tarafından nıetabolize edilir ve CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, ve 2J2 de küçük oranda katkıda bulunur. Değişmemiş apiksaban insan plazmasında bulunan majör ilaçla ilişkili bileşendir ve dolaşımda aktif metabolitler görülmez.

Elimin a sy on

Apiksabanın birçok eliminasyon yolu vardır. İnsanlara uygulanan apiksaban dozunun yaklaşık %25’i metabol itler olarak, çoğunluğu feçes ile atılır. Apiksabanın reııal atılımı toplam kürensin yaklaşık %27’siııden sorumludur. Biliyer ve doğrudan intestinal atılımdan ilave katkı sırasıyla klinik ve klinik dışı çalışmalarda izlenmiştir. Apiksaban taşıma proteinleri, P-gp ve meme kanseri direnç proteini (BSRP) için sübstrattır.

Apiksabanın total klirensi 3.3 L/sa olup yarılanma ömrü yaklaşık 12 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Apiksaban farmakokinetiği doğrusaldır ve 10 mg’a kadar olan oral dozlarda ınaruziyet ile orantısal artış gösterir, Apiksaban, ^ 25 mg dozlarında, çözünme ile sınırlı emilim ile biyoyararlanımda azalma gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

Bozulmuş reııal fonksiyonun apiksaban pik konsantrasyonu üzerinde bir etkisi görülmemiştir. Ölçülen kreatinin klirensi ile değerlendirildiği üzere, apiksaban marııziyet inde reııal fonksiyonda azalma ile ilişkili bir artış görülmüştür. Hafif (kreatinin klirensi 51-80 ınL/dk), orta (kreatinin klirensi 30- 50 mL/dk) ve ağır (kreatinin klirensi 15-29 nıL/dk) böbrek yetmezliği olan hastalarda, apiksaban plazma konsantrasyonları (EAA) normal kreatinin klirensi olan kişilere kıyasla sırasıyla % 16, 29 ve 44 oranında artmıştır. Böbrek yetmezliğinin apiksaban plazma konsantrasyonu ve auti-FXa aktivitesi arasındaki ilişki üzerinde belirgin bir etkisi yoktur.

Karaciğer yetmezliği

Hafif karaciğer yetmezliği olan 8 hasta Child -Pugh A skor 5 (n = 6) ve skor 6 (ıı = 2), ve orta karaciğer yetmezliği olan 8 hastanın (Child-Pugh B skor 7 (n = 6) ve skor 8 (ıı — 2)) 16 sağlıklı göniillii İle karşılaştırıldığı bir çalışmada, apiksaban 5 mg tek dozunun farmakokinetik ve farmakodinamiği karaciğer yetmezliği olan deneklerde farklı görülmemiştir. Anli-faktör Xa aktivitesi ve INR’de görülen değişimler, hafif - orta derece karaciğer yetmezliği olanlar ile sağlıklı gönüllüler arasında benzerdir.

Geriyatrik poptilasyon:

Yaşlı hastalarda (65 yaş üzeri) görülen plazma konsantrasyonları genç hastalardakinden yüksek olup ortalama EAA değeri yaklaşık % 32 daha fazladır.

Cinsiyet

Apiksaban maıuziyeti erkeklere kıyasla kadınlarda yaklaşık % 18 daha fazladır.

Etııik köken ve ırk

Faz 1 çalışmalar arasında karşılaştırılan sonuçlarda, beyaz, Asyalı ve siyalı ırktan gönüllüler arasında apiksaban farmakokiııetiği bakımından belirgin bir fark görülmemiştir. Elektif kalça veya diz repiasıııanı ameliyatı ardından apiksaban alan hastaları içeren bir popiilasyon bazlı farmakokinetik analizin sonuçları da faz 1 çalışmalar ile tutarlıdır.

Vücut ağırlığı

Vücut ağırlığı 65 ila 85 kg arasında olan hastalardaki apiksaban maruziyetiııe kıyasla, >120 kg vücut ağırlığı yaklaşık % 30 oranında daha az marııziyet ve <50 kg vücut ağırlığı yaklaşık % 30 oranında daha fazla maruziyet ile ilişkilidir.

Farmakok i ıı et i k/farın ako d inam i k i 1 işk i

Apiksaban plazma konsantrasyonu ve birçok PD sonlamın noktası (anti-FXa aktivitesi, INR, PT, aPTT) arasındaki farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) ilişki, geniş bir aralıkta bulunan dozların uygulanmasını takiben incelenmiştir. Apiksaban konsantrasyonu ve faktör Xa aktivitesi arasındaki ilişki doğrusal bir model ile tanımlanmıştır. Hastalarda gözlenen PK/PD ilişkisi, sağlıklı gönüllülerde gösterilen ile tutarlıdır.

5.3.Klinik öncesi güvcnlilik verileri

Giivenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsiııojenik potansiyel, fertilite ve embriyo-fötal gelişim ve jiiveııil toksisitesi üzerinde yapılan geleneksel çalışmalardan edinilen klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlike olduğunu göstermemektedir.

Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında gözlenen majör etkiler apiksabanın kan koagiilasyon parametreleri üzerine farmakodinamik etkileri ile ilişkilidir. Toksisite çalışmalarında, kanama eğiliminde ya az artış olmuş ya da hiç olmamıştır. Ancak, bu durııın insanlarla karşılaştırıldığında noıı-klinik türlerin daha düşük bir duyarlılıkta olmasına bağlı olabileceğinden, bu sonuç insanlara uyarlanırken dikkatli olunmalıdır.