5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-alfa)

ATC kodu: L04AB01

Etki mekanizması:

Romatoid artritte ve ankilozan spondilitte eklem patolojisi ve psöriazis vulgaris’te deri patolojisi, büyük oranda TNF tarafından kontrol edilen pro-inflamatuvar moleküller aracılığıyla düzenlenir.Etanersept etkisini, TNF’nin hücre yüzeyindeki TNFR’lere bağlanmasını kompetitif olarak inhibeederek, biyolojik aktivitelerini yok edip, TNF’e bağlı gelişen hücresel yanıtlarını önleyerekgöstermektedir. Ayrıca etanersept, TNF’nin düzenlediği veya diğer moleküllerin (örneğin,sitokinler, adhezyon molekülleri veya proteinazlar) kontrol ettiği biyolojik yanıtları dadeğiştirebi lmektedir.

Farmakodinamik etkiler:

Tümör nekrotize edici faktör (TNF), romatoid artrite bağlı inflamasyonda dominant sitokin işlevini görür. Psöriatik artritli hastaların sinovyalarında ve psöriatik plaklarında da TNF miktarlarıyükselir. Ankilozan spondilitli hastaların sinovyal dokularında ve serumlarında da TNF miktarlarıyükselir.

Psöriazis plaklarında, psöriatik lezyon görülmeyen derideki seviyelerle kıyaslandığında T-hücreleri de dahil inflamatuvar hücrelerin infıltrasyonu, psöriatik lezyonlarda TNF seviyelerininyükselmesine sebep olur.

ENBREL TNF’in kompetitif inhibitörü olarak hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanmasını engeller ve biyolojik aktivitesini önler.

TNF ve lenfotoksin iki ayrı hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanan pro-inflamatuvar sitokinlerdir: 55 kilodalton (p55) ve 75 kilodalton (p75) tümör nekrotize edici faktör reseptörleri (TNFR). İki TNFRde, doğal olarak membrana bağlı ve çözünen formdadır.

TNF ve lenfotoksinlerin biyolojik aktiviteleri hücre yüzeyindeki TNFR’lere çapraz biçimde bağlanmaları esasına dayanır. Etanersept gibi çözülen dimerik reseptörler, monomerik reseptörlerekıyasla TNF’ye daha yüksek bir afınite gösterirler ve kendi hücre reseptörlerine bağlanan TNF’ninçok daha güçlü kompetitif inhibitörleridir. Bunlara ilaveten, dimerik reseptör yapısındaimmunoglobulinlerin Fc bölgesinin füzyon yapılar olarak kullanılması, etanersept’in serumyarılanma ömrünü uzatmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Bu bölümde; romatoid artriti olan yetişkinlerdeki dört randomize kontrollü çalışmanın, psöriatik artriti olan yetişkinlerdeki bir çalışmanın, ankilozan spondiliti olan yetişkinlerdeki bir çalışmanın,non-radyografık aksiyel spondiloartriti olan yetişkinlerdeki bir çalışmanın, plak psöriazisi olanyetişkinlerdeki dört çalışmanın, JİA ile ilgili üç çalışmanın ve plak psöriazis olan pediatrikhastalardaki bir çalışmanın verileri sunulmaktadır.

Romatoid artritli yetişkin hastalar

ENBREL’in etkililiği randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmada, en az bir ancak en fazla dört hastalık modifıye edici antiromatizmal ilaçla (DMARD’lar)tedavisi başarısız olmuş aktif romatoid artrit olan 234 yetişkin hasta değerlendirilmiştir. Altı ardışıkay boyunca haftada iki kez subkutan olarak 10 mg veya 25 mg ENBREL veya plasebouygulanmıştır. Bu kontrollü çalışmanın bulguları, Amerikan Romatoloji Koleji (ACR) yanıtkriterleri kullanılarak romatoid artritteki yüzde iyileşme olarak ifade edilmiştir.

ENBREL ile tedavi edilen hastalarda 3. ve 6. ayda ACR 20 ve 50 yanıtları, plasebo uygulanan hastalardan daha yüksek olmuştur (ACR 20: 3. ve 6. ayda sırasıyla ENBREL %62 ve %59, plasebo%23 ve %11; ACR 50: 3. ve 6. ayda sırasıyla ENBREL %41 ve %40, plasebo %8 ve %5; ACR 20ve ACR 50 yanıtları için tüm zaman noktalarında plaseboya karşı ENBREL p<0.01).

ENBREL alan olguların yaklaşık %15’i 3. ayda ve 6. ayda ACR 70 yanıtı elde ederken, bu oran plasebo kolunda %5’ten düşük olmuştur. ENBREL alan hastalarda klinik yanıtlar genellikle tedavibaşlangıcından 1 - 2 hafta sonra görülür ve nerdeyse 3. ayda hep yanıt alınır. Doz yanıt orantısallığıgörülmüştür; 10 mg ile sağlanan etkililik, plasebo ile 25 mg arasındadır. ENBREL, hem ACRkriterlerinde hem de sabah katılığı gibi ACR yanıt kriterlerine dahil edilmeyen diğer romatoid artrithastalığı aktivite ölçümlerinde plasebodan anlamlı şekilde daha iyi bulunmuştur. Çalışma boyunca3 ayda bir fonksiyon kaybı, aktiflik, ruhsal sağlık, genel sağlık durumu ve artritle ilişkili sağlıkdurumu alt alanlarını içeren bir Sağlık Değerlendirme Anketi (HAQ) uygulanmıştır. Kontrollerekıyasla ENBREL alan hastalarda 3. ve 6. ayda tüm HAQ değerleri iyileşmiştir.

ENBREL’in sonlandırılması ardından artrit semptomları genellikle bir ay içinde geri dönmüştür. Açık etiketli çalışmaların sonuçları temelinde, 24 aya kadar tedaviye ara verilip ardından ENBRELtedavisine tekrar başlanması, tedaviye ara verilmeden ENBREL alan hastalarınkine benzeryanıtlarla sonuçlanmıştır. Açık etiketli uzatma çalışmalarında, hastalar ara vermeden ENBRELaldıklarında 10 yıla kadar devam eden sürekli yanıtlar görülmüştür.

Aktif romatoid artrit olan (hastalık süresi <3 yıl), daha önce hiç metotreksat tedavisi almamış 632 yetişkin hastada, primer sonlanım noktası olarak körleştirilmiş radyografık değerlendirmelerinkullanıldığı randomize, aktif kontrollü bir çalışmada ENBREL’in etkililiği metotreksat ilekarşılaştırılmıştır. 24 aya kadar haftada iki kez subkutan (SC) yolla 10 mg veya 25 mg dozlardaENBREL uygulanmıştır. Metotreksat dozları, çalışmanın ilk 8 haftasında 7.5 mg/haftadan 20mg/haftaya arttırılmış ve 24 aya kadar devam etmiştir. ENBREL 25 mg ile 2 hafta içindeki etkibaşlangıcı dahil klinik iyileşme, önceki çalışmalarda görülene benzer olmuş ve 24 aya kadar devametmiştir. Hastalar, başlangıçta 1.4 ila 1.5 HAÇ skorları ile orta derecede engelli idi. ENBREL 25mg tedavisi 12 ayda belirgin iyileşme sağlamış, hastalann yaklaşık %44’ü normal bir HAÇ skorunaulaşmıştır (0.5’ten düşük). Bu fayda çalışmanın 2. yılında devam etmiştir.

Bu çalışmada, yapısal eklem hasarı radyografık olarak değerlendirilmiş ve bileşenleri erozyon skoru ve eklem aralığında daralma (JSN) olan Total Sharp Skoru (TSS)’nda değişiklik olarak ifadeedilmiştir. El/bilek ve ayak radyografileri başlangıçta, 6., 12. ve 24. aylarda değerlendirilmiştir. 10mg ENBREL dozu, 25 mg doza kıyasla yapısal hasar üzerinde tutarlı şekilde daha az etkigöstermiştir. ENBREL 25 mg hem 12 hem de 24 ayda erozyon skorları açısından metotreksata göreanlamlı olarak üstün olmuştur. Metotreksat ve ENBREL 25 mg arasında TSS ve JSN’dekifarklılıklar istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Sonuçlar aşağıdaki şekilde gösterilmektedir.Radyografık Progresyon: <3 Yıl Süreyle RA olan Hastalarda ENBREL ile MetotreksatınKarşılaştırılması

12 ay

24 ay

TSS Erozyonlar JSN

? MTX

mm Enbrel 25 mg

’p <0.05

Başka bir aktif kontrollü, çift kör, randomize çalışmada; 6 ay ila 20 yıl süreyle (medyan 5 yıl) aktif romatoid artriti olan, metotreksat dışında en az 1 DMARD’a yeterli yanıt vermeyen 682 yetişkinhastada tek başına ENBREL (haftada iki kez 25 mg), tek başına metotreksat (haftada bir kez 7.5 ila20 mg, medyan doz 20 mg) ve eş zamanlı başlanan ENBREL ile metotreksat kombinasyonununklinik etkililik, güvenlilik ve radyografık progresyona etkisi karşılaştırılmıştır.

Metotreksat ile kombinasyon halinde ENBREL tedavisi alan gruptaki hastalarda hem 24. hem de 52. haftalarda ACR 20, ACR 50, ACR 70 yanıtları ve DAS ile HAÇ skorlarındaki iyileşmemonoterapi grubundaki hastalardan anlamlı şekilde daha yüksek olmuştur (bulgular aşağıdakitabloda gösterilmiştir). ENBREL monoterapisine ve metotreksat monoterapisine kıyaslametotreksatla kombinasyon halinde ENBREL için belirgin avantajlar 24 ay sonra da gözlenmiştir.

12 aydaki radyografık progresyon metotreksat grubundakine göre ENBREL grubunda anlamlı şekilde daha az olmuş, kombinasyon ise radyografık progresyonu yavaşlatmada her ikimonoterapiden anlamlı şekilde daha iyi bulunmuştur (aşağıdaki şekle bakınız).

Radyografik Progresyon: 6 Ay ila 20 Yıl Süreyle RA Olan Hastalarda ENBREL , Metotreksat ve Metotreksatla Kombinasyon Halinde ENBREL’in Karşılaştırılması (12 AylıkBulgular)

ı-1 Metotreksat

Enbrd

Enbrel + Metotreksat

İkili karşılaştırma p-değerleri: * = ENBREL ile metotreksat karşılaştırması için p <

0.05, t = ENBREL + metotreksat ile metotreksat karşılaştırması için p < 0.05 ve O = ENBREL + metotreksat ile ENBREL karşılaştırması için p < 0.05.

ENBREL monoterapisine ve metotreksat monoterapisine kıyasla metotreksatla kombinasyon halinde ENBREL için belirgin avantajlar 24 ay sonra da gözlenmiştir. Benzer şekilde, metotreksatmonoterapisine kıyasla ENBREL monoterapisi için belirgin avantajlar 24 ay sonra da gözlenmiştir.

Herhangi bir nedenle çalışmadan ayrılan tüm hastaların progresyon gösterdiği kabul edilen bir analizde, metotreksatla kombinasyon halinde ENBREL grubunda 24 ayda progresyon olmayan(TSS değişimi <0.5) hastaların oranı, tek başına ENBREL ve tek başına metotreksat gruplarınakıyasla daha yüksek olmuştur (sırasıyla %62, %50 ve %36; p<0.05). Tek başına ENBREL ve tekbaşına metotreksat arasındaki fark da anlamlı olmuştur (p<0.05). Çalışmada 24 aylık tedaviyitamamlayıp progresyon görülmeyen hastaların oranları sırasıyla %78, %70 ve %61 bulunmuştur.

Psöriatik artritli yetişkin hastalar

ENBREL’in etkililiği psöriatik artrit olan 205 hastada yapılan randomize, çifit-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar 18-70 yaşları arasındadır ve aktif psöriatikartritin (>3 şişmiş eklem ve >3 hassas eklem) şu formlarından en az birine sahiptirler: (1) distalinterfalangeal (DİP) tutulum; (2) poliartiküler artrit (romatoid nodül yokluğu ve psöriazis varlığı);(3) mutilan artrit; (4) asimetrik psöriatik artrit veya (5) spondilit benzeri ankiloz. Hastalarda ayrıca,çapı>2 cm hedef Iezyon olarak nitelenen plak psöriazis bulunmaktaydı. Hastalar daha önce NSAID(%86), DMARD (%80) ve kortikosteroid (%24) tedavileri almıştır. Halihazırda metotreksat tedavisialan hastalar (>2 ay boyunca stabil) <25 mg/hafta sabit dozda metotreksat tedavisine devamedebildiler. 6 ay boyunca haftada iki defa SC olarak 25 mg ENBREL (romatoid artritli hastalardakidoz belirleme çalışmaları temelinde) ya da plasebo uygulanmıştır. Çift kör çalışma sonunda hastalartoplam 2 yıl süren açık etiketli uzatma çalışmasına girebilmiştir.

Klinik yanıtlar ACR 20, 50 ve 70 yanıtı elde eden hastaların yüzdesi ve Psöriatik Artrit Yanıt Kriterlerinde (PsARC) iyileşme olan hastaların oranı şeklinde ifade edilmiştir. Sonuçlar aşağıdakitabloda özetlenmiştir.

ENBREL alan psöriatik artritli hastalar arasında, klinik yanıtlar ilk ziyaret zamanında (4 hafta) belirgin olmuş ve 6 ay tedavi boyunca korunmuştur. ENBREL, hastalık aktivitesinin tüm ölçümleriaçısından plaseboya göre anlamlı şekilde daha iyi olmuş (p<0.001) ve yanıtlar eş zamanlımetotreksat tedavisi olsun veya olmasın, benzer bulunmuştur. Psöriatik artrit olan hastalarda yaşamkalitesi, HAQ fonksiyon kaybı indeksi kullanılarak tüm zaman noktalarında değerlendirilmiştir.Fonksiyon kaybı indeksi skoru, plaseboya göre, ENBREL ile tedavi uygulanan psöriatik artritlihastalarda tüm zaman noktalarında anlamlı şekilde daha fazla düzelmiştir (p<0.001).

Psöriatik artrit çalışmasında radyografık değişimler değerlendirilmiştir. Başlangıçta ve 6., 12. ve 24. ayda el ve bileklerin radyografileri alınmıştır. 12. aydaki modifıye TSS aşağıdaki tablodasunulmaktadır. Herhangi bir nedenle çalışmadan ayrılan tüm hastaların progresyon gösterdiği kabuledilen bir analizde, ENBREL grubunda 12 ayda progresyon olmayan (TSS değişimi <0.5) hastalarınoranı plasebo grubuna kıyasla daha yüksek olmuştur (sırasıyla %73 ve %47; p- 0.001). ENBREL’inradyografık progresyon üzerindeki etkisi, ikinci yıl boyunca tedaviye devam eden hastalardakorunmuştur. Poliartiküler simetrik eklem tutulumu olan hastalarda periferik eklem hasarındayavaşlama gözlenmiştir.

ENBREL tedavisi, çift kör dönem boyunca fiziksel fonksiyonda iyileşme sağlamış ve bu yarar 2 yıla kadar süren uzun dönem tedavi boyunca korunmuştur.

Ankilozan spondilit benzeri ve mutilan tip artrit psöriatik artropatili olan hastalarda, az sayıda hastanın incelenmesi nedeniyle ENBREL’in etkililiği konusunda kanıtlar yetersizdir.

Psöriatik artritli hastalarda haftada bir 50 mg doz kullanılan bir çalışma yapılmamıştır. Bu hasta popülasyonunda haftada bir doz için etkililik kanıtı, ankilozan spondilit olan hastalarda yapılançalışmaların verilerine dayanmaktadır.

Ankilozan spondilitli yetişkin hastalar

ENBREL’in etkililiği haftada iki kez 25 mg ENBREL ile plasebonun karşılaştırıldığı 3 randomize, çift kör çalışmada değerlendirilmiştir. Toplam 401 hasta yer almış, bu hastaların 203’ü ENBRELile tedavi edilmiştir. Bu çalışmalardan en büyüğünde (n=277) 18-70 yaşlarında aktif ankilozanspondiliti olan hastalar değerlendirilmiştir. Aktif AS; ortalama sabah katılığı süresi ve şiddeti içingörsel analog ölçeği (VAS) skorunun >30 olması ile birlikte aşağıdaki 3 parametreden en az ikisiiçin VAS skorlarının >30 olması şeklinde tanımlanmıştır: hasta global değerlendirmesi, gece vetoplam sırt ağrısı için ortalama VAS skorları ve Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel İndeksinde(BASFI) 10 sorunun ortalaması. DMARD, NSAID veya kortikosteroid alan hastalar bu ilaçlarastabil dozlarda devam edebilmiştir. Omurgası tamamıyla ankiloze olmuş hastalar çalışma dışıbırakılmıştır. 138 hastaya 6 ay boyunca haftada iki defa subkutan olarak 25 mg ENBREL(romatoid artrit olan hastalarda doz belirleme çalışmaları temelinde) veya plasebo uygulanmıştır.

Etkililiğin primer ölçütü (ASAS 20), 4 ASAS kriterinin (hasta global değerlendirmesi, sırt ağrısı, BASFI ve inflamasyon) en az 3’ünde >%20 iyileşme olması ve diğer kriterde kötüleşmeolmamasıdır. ASAS 50 ve 70 yanıtlarında da sırasıyla %50 ve %70 iyileşme olması şeklinde aynıkriterler kullanılmıştır.

Plaseboya kıyasla, ENBREL ile tedavi ASAS 20, ASAS 50 ve ASAS 70’te, tedavi başlangıcını izleyen 2 hafta kadar erken dönemde iyileşme ile sonuçlanmıştır.

ENBREL alan ankilozan spondilitli hastalar arasında, klinik yanıtlar ilk vizit zamanında (2 hafta) belirgin olmuş ve tedavinin 6 ayı boyunca korunmuştur. Yanıtlar, başlangıçta ek tedavi alan veyaalmayan hastalarda benzer olmuştur.

Ankilozan spondilitle ilgili daha küçük 2 çalışmada benzer bulgular elde edilmiştir.

Dördüncü çalışma olan, aktif ankilozan spondilitli 356 hastayla yapılan çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, haftada bir uygulanan 50 mg ENBREL ile haftada iki kez uygulanan 25 mgENBREL’in güvenliliği ve etkililiği karşılaştırmıştır. Haftada bir 50 mg ve haftada iki 25 mgrejimlerin güvenlilik ve etkililik profilleri benzer olmuştur.

Non-radyografık aksiyel spondiloartritli yetişkinler

Non-radyografik aksiye] spondiloartritli (nr-AxSpA) hastalarda ENBREL’in etkililiği; 12 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmada aksiyelspondiloartritin ASAS sınıflandırma kriterlerini karşılayan ancak AS için modifıye New Yorkkriterlerini karşılamayan 215 yetişkin (modifıye ITT - intent to treat) nr-AxSpA (18-49 yaş) hastasıdeğerlendirildi. Hastaların ayrıca iki veya daha fazla NSAİİ’a yetersiz yanıtı veya intoleransıolması gerekliydi. Çifit-kör periyod sırasında hastalar 12 hafta boyunca haftada bir kez ENBREL 50mg veya plasebo aldılar. Primer etkililik ölçütü (ASAS 40); dört ASAS kriterinden en az üçünde%40’lık bir iyileşme ve kalan bir kriterde de kötüleşme olmamasıydı. Başlangıçta ve 12. haftadainflamasyonu değerlendirmek için sakroiliak eklem ve omurganın MRI sonuçları incelenmiştir.Çift-kör periyodu; tüm hastaların ek 92 haftaya kadar haftalık 50 mg ENBREL aldıkları bir açıketiketli dönem takip etmiştir.

ENBREL ile tedavi, plasebo ile karşılaştırıldığında ASAS 40, ASAS 20 ve ASAS 5/6’da istatistiksel olarak anlamlı iyileşme ile sonuçlanmıştır. Ayrıca ASAS kısmi remisyon ve BASDAI50 için de belirgin iyileşme gözlenmiştir. 12. hafta sonuçları aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

Plasebo kontrollü nr-AxSpA çalışmasında etkililik cevabı: Sonlanım noktalarına ulaşan hastaların yüzdesi__

*Bazı hastalar tüm sonlanım noktaları için tam veri sağlamamıştır.

**ASAS = Uluslararası Spondiloartrit Değerlendirme Topluluğu *** BASDAI = Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite İndeksia: p<0.001, b:<0.01 ve c:<0.05, sırasıyla ENBREL ile plasebo arasında

12. haftada ENBREL alan hastalarda sakroiliak eklem için MRI ile ölçülen SPARCC (Kanada Spondiloartrit Araştırma Konsorsiyumu) skorunda istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olmuştur.Başlangıca göre uyarlanmış ortalama değişim, ENBREL ile tedavi edilen hastalarda 3.8 (n=95),plasebo ile tedavi edilen hastalarda 0.8 (n=105) olmuştur (p*’0.001).

ENBREL; BASFI (Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel İndeksi), EuroQol 5D Genel Sağlık Durumu Skoru ve SF-36 Fiziksel Bileşen Skorunu da içeren sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi vefiziksel fonksiyon değerlendirmelerinin çoğunda plasebo ile karşılaştırıldığında başlangıçtan 12.haftaya kadar istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek iyileşme göstermiştir.

ENBREL alan nr-AxSpA hastaları arasında klinik yanıtlar; ilk ziyaret (2 hafta) sırasında belirgindir ve 24 haftalık tedavi boyunca devam etmiştir.

Plak psöriazisli yetişkin hastalar

Hedef popülasyonda “tedaviye yanıt vermeyen” hastalar; yetersiz yanıt olmasıyla (PASK50 veya PGA iyiden az) veya tedavi alırken hastalığın kötüleşmesiyle ve üç majör sistemik tedavinin en azher biriyle yanıt değerlendirilecek kadar uzun süre yeterli doz uygulanan hastalar ile tanımlanır.

Orta ila şiddetli psöriazis olan (diğer sistemik tedavilere yanıt veren) hastalarda diğer sistemik tedavilere karşı ENBREL’in etkililiği, doğrudan karşılaştırmalı çalışmalarda değerlendirilmemiştir.Bunun yerine, ENBREL’in güvenliliği ve etkililiği randomize, çift kör, plasebo kontrollü dörtçalışmada değerlendirilmiştir. Bu dört çalışmanın tümünde primer etkililik sonlanım noktası, hertedavi grubunda 12 haftada PASI 75 (yani Psöriazis Alan ve Şiddet İndeksi skorunda başlangıcagöre en az %75 iyileşme) yanıtına ulaşan hastaların oranı olmuştur.

1. Çalışma, vücut yüzeyi alanının >%10’unu kapsayan aktif ancak klinik açıdan stabil plakpsöriazisi olan >18 yaşındaki hastalarda yapılan bir Faz 2 çalışmadır. 112 hasta, 24 hafta boyuncahaftada iki kez 25 mg ENBREL (n=57) veya plasebo (n=55) almak üzere randomize edilmiştir.

2. Çalışmada, 1. çalışmayla aynı dahil etme kriterleri kullanılarak ve tarama sırasında minimumPASI skorunun 10 olması kriteri eklenerek, kronik plak psöriazisi olan 652 hastadeğerlendirilmiştir. ENBREL, 6 ardışık ay boyunca haftada bir 25 mg, haftada iki 25 mg veyahaftada iki 50 mg dozlarda uygulanmıştır. Çift kör tedavi döneminin ilk 12 haftası boyunca hastalarplasebo veya yukarıdaki üç ENBREL dozundan birini almıştır. 12 haftalık tedaviden sonra plasebogrubundaki hastalar körleştirilmiş ENBREL tedavisine (haftada iki kez 25 mg) başlamıştır; aktiftedavi gruplarındaki hastalar ise başlangıçta randomize edilen dozla 24. haftaya kadar devametmiştir.

3. Çalışmada 583 hasta değerlendirilmiş ve 2. çalışmayla aynı dahil etme kriterleri kullanılmıştır.Bu çalışmadaki hastalar 12 hafta boyunca haftada iki kez 25 mg veya 50 mg ENBREL veya plaseboalmıştır ve ardından tüm hastalar ilave 24 hafta boyunca haftada iki kez açık etiketli 25 mgENBREL almıştır.

4. Çalışmada 142 hasta değerlendirilmiş, 2. ve 3. çalışmayla aynı dahil etme kriterleri kullanılmıştır.Bu çalışmadaki hastalar 12 hafta boyunca haftada bir kez 50 mg ENBREL veya plasebo almıştır veardından tüm hastalar ilave 12 hafta boyunca haftada bir kez açık etiketli 50 mg ENBREL almıştır.

1. Çalışmada, plasebo verilen gruba (%2) kıyasla ENBREL tedavisi uygulanan grupta (%30)anlamlı şekilde daha yüksek oranda hasta 12. haftada PASI 75 yanıtı elde etmiştir (p<0.0001). 24.haftada, ENBREL tedavi grubundaki hastaların %56’sı PASI 75 yanıtına ulaşırken, plasebouygulanan hastalarda bu oran %5 olmuştur. 2., 3. ve 4. çalışmaların önemli bulguları aşağıdagösterilmiştir.

2,, 3. ve 4. Çalışmalarda Psöriazisli Hastaların Yanıtları

*p <0.0001, plaseboya kıyasla

a. 2. ve 4. çalışmalarda, başlangıçtaki plasebo grubunun 13. haftadan 24. haftaya kadar haftada bir kez ENBREL 25 mgBIW veya 50 mg almaya başlaması nedeniyle 24. haftada plaseboyla istatistiksel karşılaştırma yapılmamıştır.

b. Dermatolog Statik Global Değerlendirmesi. Temiz veya neredeyse temiz, 0 ila 5 değerli bir ölçekte 0 veya 1 olarak

tanımlanmıştır._

ENBREL alan plak psöriazisli hastalar arasında, plaseboya göre anlamlı yanıtlar ilk vizit zamanında (2 hafta) belirgin olmuş ve 24 haftalık tedavi boyunca korunmuştur.

2. Çalışma, en az %50 PASI yanıtına ulaşan hastaların 24. haftada tedavi kesildikten sonra dagözlendiği ilaçsız bir dönem içermiştir. Hastalar, rebound oluşumu (PASI başlangıcın >%150’si) venükse (başlangıç ve 24. hafta arasında elde edilen iyileşmenin en az yarısının kaybı olaraktanımlanmıştır) kadar geçen süre açısından tedavisiz dönemde gözlenmiştir. İlaçsız dönemsırasında, hastalık nüksüne kadar geçen medyan süre 3 ay olmak üzere, psöriazis semptomlarıaşamalı olarak tekrar belirmiştir. Hastalık rebound alevlenmesi ve psöriazis ile ilişkili ciddi adversolaylar gözlenmemiştir. Başlangıçta tedaviye yanıt veren hastalarda ENBREL ile tekrar tedavininyararını destekleyen kanıtlar vardır.

3. Çalışmada, başlangıçta haftada iki kez 50 mg’ye randomize edilen ve 12. haftada ENBREL dozuhaftada iki kez 25 mg’ye azaltılan hastaların büyük bölümü (%77), 36. haftaya kadar PASI 75yanıtını korumuştur. Çalışma boyunca haftada iki kez 25 mg alan hastaların PASI 75 yanıtı 12. ve36. haftalar arasında iyileşmeyi sürdürmüştür.

4. Çalışmada, ENBREL tedavisi uygulanan grupta 12. haftada PASI 75 olan hastaların oranı (%38),plasebo uygulanan gruptan (%2) daha yüksek olmuştur (p<0.0001). Çalışma boyunca haftada birkez 50 mg alan hastalarda etkililik yanıtları artmayı sürdürmüş, 24. haftada hastaların %71’i PASI75 yanıtına ulaşmıştır.

ENBREL’in kesintisiz verildiği uzun dönem (34 ay) açık etiketli çalışmalarda, klinik yanıtlar korunmuş ve güvenlilik kısa dönem çalışmalarla benzer olmuştur.

Klinik çalışma verilerinin bir analizi, klinisyenlere en uygun doz seçeneğinin (aralıklı veya sürekli) belirlenmesinde yardımcı olacak, hastalığa ilişkin bir başlangıç özelliği ortaya koymamıştır. Sonuçolarak, aralıklı veya sürekli tedavi uygulama tercihi, hekimin kararına ve hastanın bireyselihtiyaçlarına dayalı olmalıdır.

ENBREL ’e karşı antikorlar

Etanersept’e karşı antikorlar, etanersept ile tedavi uygulanan bazı olguların serumunda saptanmıştır.

Bu antikorların tümü non-nötralizandır ve genellikle geçicidir. Antikor gelişimi ve klinik yanıt veya advers olaylar arasında ilişki görünmemektedir.

Klinik çalışmalarda onaylanmış etanersept dozlarıyla 12 aya kadar tedavi uygulanan olgularda anti-etanersept antikorlarının kümülatif oranları; romatoid artritli olguların yaklaşık %6’sı, psöriatik artritli olguların %7.5’i, ankilozan spondilitli olguların %2’si, psöriazisli olguların %7’si, pediyatrikpsöriazisli olguların %9.7’si ve jüvenil idiyopatik artritli olguların %3’ü şeklinde bulunmuştur.

Uzun dönem çalışmalarda (3.5 yıla kadar) etanersepte karşı antikor gelişen olguların oranı, beklendiği üzere zaman içinde artmaktadır. Bununla birlikte, her değerlendirme noktasındasaptanan antikorların insidansı, geçici yapıları nedeniyle, tipik şekilde romatoid artrit olgularının vepsöriazis olgularının %7’sinden azı şeklindedir.

Hastaların 96 hafta boyunca haftada iki kez 50 mg aldığı bir uzun dönem psöriazis çalışmasında, her değerlendirme noktasında gözlenen antikorların insidansı yaklaşık %9 olmuştur.

Pediyatrik popülasyon JİA’lı pediyatrik hastalar

ENBREL’in güvenliliği ve etkililiği, farklı jüvenil idiyopatik artrit başlangıç tipleri olan (poliartrit, oligoartrit, sistemik başlangıçlı) poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastası 69 çocukta yapılan ikibölümlü bir çalışmada değerlendirilmiştir. 4 ila 17 yaşları arasında, metotreksata refrakter ya datoleransı olmayan, orta ila şiddetli aktif poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastaları dahil edilmiş;hastalar sabit dozda non-steroid anti-inflamatuvar ilaç ve/veya prednizon (<0.2 mg/kg/gün veyamaksimum 10 mg) almaya devam etmiştir. Birinci bölümde bütün hastalar haftada iki defasubkutan olarak 0.4 mg-lcg (tek dozda maksimum 25 mg) ENBREL almıştır. İkinci bölümde 90.günde klinik yanıtı olan hastalar ENBREL’de devam etmeye ya da dört ay boyunca plasebotedavisine randomize edilmiş ve hastalık alevlenmesi için değerlendirilmiştir. Yanıtlar; aktif eklemsayısı, hareket kısıtlanması, hekim ve hasta/ebeveyn global değerlendirmeleri, fonksiyoneldeğerlendirme ve eritrosit sedimantasyon hızı (ESR) dahil JRA temel kriterlerinin altı tanesinden enaz üçünde >%30 iyileşme ve altı tanesinden en fazla birinde >%30 kötüleşme olarak tanımlananACR Pedi30 (DOI) kullanılarak değerlendirilmiştir. Hastalık alevlenmesi; altı JRA temelkriterinden üçünde >%30 kötüleşme ve altı JRA temel kriterinden en fazla birinde >%30 iyileşmeve minimum iki aktif eklem olarak tanımlanmıştır.

Çalışmanın 1. bölümünde 69 hastadan 51 ’i (%74) klinik yanıt göstermiş ve 2. bölüme devam etmiştir. İkinci bölümde ENBREL’e devam eden 25 hastadan 6’sı (%24) hastalık alevlenmesigeçirmiştir, bu oran plasebo alan hastalarda 26 hastada 20’dir (%77) (p=0.007). İkinci bölümünbaşlangıcından itibaren alevlenmeye kadar olan medyan süre ENBREL alan hastalarda >116 gün veplasebo alan hastalarda 28 gündür. 90 günde klinik yanıt veren ve çalışmanın 2. bölümüne geçenhastalardan, ENBREL alan bir kısım hasta 3. aydan 7. aya kadar iyileşme göstermeye devametmişken, plasebo alan hastalarda herhangi bir iyileşme gözlenmemiştir.

Bir açık etiketli güvenlilik uzatma çalışmasında, yukarıdaki çalışmadan 58 pediyatrik hasta (kayıt anında 4 yaşından itibaren) 10 yıla kadar ENBREL kullanımına devam etmiştir. Uzun dönemkullanım ile birlikte ciddi advers olaylar ve ciddi enfeksiyonların oranında artış olmamıştır.

39’u 2 ila 3 yaşlarında olan jüvenil idiyopatik artritli 2 ila 18 yaşlarındaki 594 çocuğa ilişkin kayıt kütüğünde ENBREL monoterapisinin (n=103), ENBREL artı metotreksatın (n=294) veyametotreksat monoterapisinin (n=l 97) uzun dönem güvenliliği değerlendirilmiştir. Genel olarak, tekbaşına metotreksata kıyasla ENBREL uygulanan hastalarda enfeksiyonlar daha yaygınbildirilmiştir (%2’ye karşı %3.8) ve ENBREL kullanımıyla ilişkili enfeksiyonlar daha şiddetliolmuştur.

Diğer bir açık etiketli, tek kollu çalışmada, 60 yaygın oligoartrit hastası (15 hasta 2 ile 4 yaş arasında, 23 hasta 5 ile 11 yaş arasında, 22 hasta 12 ile 17 yaş arasında), 38 entezit ilişkili artrithastası (12 ile 17 yaş arasında) ve 29 psöriatik artrit hastası (12 ile 17 yaş arasında) 12 haftaboyunca haftada bir kez uygulanan 0.8 mg/kg dozuyla (bir dozda maksimum 50 mg) tedaviedilmiştir. Her bir JİA alt tipinde, hastaların çoğunluğu ACR Pedi 30 kriterini karşılamış ve hassaseklem sayısı ve hekim global değerlendirmeleri gibi sekonder sonlanım noktalarında klinik iyileşmegöstermiştir. Güvenlilik profili diğer JİA çalışmalarında gözlemlenen ile uyumludur.

ENBREL tedavisi başladıktan sonraki 3 ay boyunca yanıt vermemiş JİA hastalarında devamlı ENBREL tedavisinin etkilerinin değerlendirilmesi için çalışmalar yapılmamıştır. Ayrıca JİA olanhastalarda uzun dönem kullanımın ardından, önerilen ENBREL dozunun sonlandırılmasının veyaazaltılmasının etkilerini değerlendirmek için çalışmalar yapılmamıştır.

Plak psöriazisli pediyatrik hastalar

ENBREL’in etkililiği, orta ila şiddetli plak psöriazisli (vücut yüzeyi alanının >%10’unu kapsayan sPGA skoru >3 ve PASI >12 şeklinde tanımlanmıştır) 4 ila 17 yaşlarındaki 211 pediyatrik hastadayapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Uygun hastalarfototerapi veya sistemik tedavi öyküsü veya topikal tedaviyle yetersiz kontrolü olan hastalardı.

Hastalar, 12 hafta boyunca haftada bir kez ENBREL 0.8 mg/kg (50 mg’ye kadar) veya plasebo almıştır. 12. haftada, plaseboya randomize edilen hastalara kıyasla ENBREL tedavisine randomizeedilen daha fazla hastada pozitif etkililik yanıtı (örn. PASI 75) gözlenmiştir.

12 haftalık çift kör tedavi döneminden sonra, tüm hastalar ilave 24 hafta boyunca haftada bir kez ENBREL 0.8 mg/kg (50 mg’ye kadar) almıştır. Açık etiketli dönem boyunca gözlenen yanıtlar, çiftkör dönemde gözlenene benzer olmuştur.

Haftada bir kez ENBREL 0.8 mg/kg’nin (50 mg’ye kadar) uzun dönem güvenliliği ve etkililiği, yukarıda açıklanan 48 haftalık çalışmadan sonra 2 yıla kadar plak psöriazis olan 181 pediyatrikhastada açık etiketli bir uzantı çalışmasında değerlendirilmiştir. ENBREL ile uzun dönemdeneyimler genellikle orijinal 48 haftalık çalışmaya benzer olmuştur ve herhangi bir yeni güvenlilikbulgusu ortaya koymamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Etanersept, subkutan (s.c) enjeksiyonundan sonra yavaş absorbe olur, tek dozda 48 saat içinde maksimum konsantrasyona ulaşır. Mutlak biyoyararlanımı % 76’dır.

Dağılım:

Haftada iki defa alman dozda beklenen sabit konsantrasyonları tek doz alımında gözlenenden iki kat fazla olur. 25 mg’lık tek doz ENBREL sağlıklı gönüllülere s.c. olarak uygulandığında, ortalamamaksimum serum konsantrasyonları 1.65 ± 0.66 pg/ml ve eğri altındaki alan da 235 ± 96.6pg.saat/ml olarak saptanmıştır.

Bivotransformasvon:

Etanersept metabolizmasını inceleyen raporlanmış farmakokinetik çalışmalar bulunmamaktadır. Etanersept’in TNF’e bağlandıktan sonra bileşiğin, aminoasit geri döngüsü veya safra ve idrar yolueliminasyonu ile olmak üzere peptid ve amino asit yolu ile metabolize olduğu düşünülmektedir.

Eliminasvon:

Etanersept vücuttan yavaş yavaş itrah edilir. Yanlanma ömrü, yaklaşık 70 saattir. Romatoid artritli hastalarda klerens hızı 0.066 litre/saat olup bu değer klerens hızı 0.11 litre/saat olan sağlıklıbireylerden daha düşüktür. Romatoid artrit, ankilozan spondilit ve psöriazis hastalarındaENBREL’in farmakokinetik özellikleri benzerdir. Kararlı durumda ortalama serum konsantrasyonprofillerinin, haftada bir kere 50 mg ENBREL uygulanan ve haftada iki kere 25 mg ENBRELuygulanan romatoid artrit hastalarında karşılaştırılabilir olduğu görülmüştür [ sırasıyla, C_maks (2.4mg/1 ve 2.6 mg/1) C_mın (1.2 mg/1 ve 1.4 mg/1) ve kısmi EAA (297 mgh/1 ve 316 mgh/1) ].

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Doz oransallığı değerlendirilmemiştir, ancak doz aralığı boyunca klerenste belirgin doygunluk bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hastalara ve gönüllülere radyoaktif işaretli etanersept uygulandığında idrardan radyoaktivitenin itrah olduğu saptanmasına rağmen akut böbrek yetersizliğinde etanersept dozunda bir birikmeolduğu saptanmamıştır. Böbrek yetersizliğinde özel bir doz ayarı yapılmasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Akut karaciğer yetersizliğinde artmış etanersept konsantrasyonları saptanmamıştır. Karaciğer yetersizliğinde özel bir doz ayarı yapılmasına gerek yoktur.

Gerivatrik popülasvon:

Etanersept’in klerens ve serum konsantrasyonları açısından 65 - 87 yaş grubu ile 65 yaşın altındaki hastalar arasında herhangi bir fark saptanmamıştır.

Pedivatrik pooülasyon

JİA’lı hastalar:

ENBREL ile yürütülen bir poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit çalışmasında, 69 hastaya (4-17 yaş arası) 3 ay süreyle haftada iki kez 0.4 mg ENBREL /kg uygulanmıştır. Serum konsantrasyonprofilleri, erişkin romatoid artrit hastalarında görülenlere benzer bulunmuştur. En küçük yaşgrubundaki çocuklarda (4 yaş) klerens, daha büyük çocuklara (12 yaş) ve erişkinlere kıyaslaazalmıştır. Doz simülasyonu, daha büyük çocuklarda (10-17 yaş arası) serum düzeylerininerişkinlere yakın olacağını, buna karşılık küçük çocuklarda önemli ölçüde daha düşük düzeylergörüleceğini düşündürmektedir.

Plak psöriazisli pediyatrik hastalar

Pediyatrik plak psöriazisli (4-17 yaş arasında) hastalara 48 haftaya kadar haftada bir defa 0.8 mg/kg (haftada maksimum 50 mg) uygulanmıştır. Ortalama serum konsantrasyonları 12., 24. ve 48.haftalarda 1.6 ila 2.1 mcg/ml arasındadır. Serum konsantrasyonları, JİA’lı hastalarda (haftadamaksimum 50 mg doza kadar, haftada 2 kez 0.4 mg/kg etanersept alan) görülenlere benzerbulunmuştur. Bu serum konsantrasyonları, haftada 2 kez 25 mg etanersept alan erişkin plakpsöriazis hastalarında görülenlere benzer bulunmuştur.

Farmakokinetik açıdan kadın ve erkek arasında bir fark yoktur.

Metotreksat etanersept’in farmakokinetiğini etkilemez. ENBREL’in metotreksat’ın insandaki farmakokinetiğine ve güvenilirliğine etki edip etmediği henüz kesin olarak belirlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

ENBREL ile yapılan toksikolojik çalışmalarda, doz- limitleyici veya hedef organ toksisitesi saptanmamıştır. ENBREL in vitro ve in vivo çalışmaların sonuçlarına göre genototoksik değildir.Kemirgenlerde nötralize edici antikorların gelişmesi nedeni ile karsinojenite çalışmaları ile standartdoğurganlık ve postnatal toksisite değerlendirmeleri yapılamamıştır.

2000 mg/kg tek subkutan veya 1000 mg/kg tek intravenöz dozu takiben fare ve sıçanlarda ENBREL letalite ve dikkate değer toksisite belirtileri indüklememiştir. Cynomolgus maymunlarına, haftadaiki kez, birbirini takip eden 4 veya 26 hafta, insanlarda önerilen doz olan 25 mg’dan 27 kattan dahafazla EAA-temelli serum konsantrasyonları veren dozda (15 mg/kg) subkutan ENBRELuygulaması doz- limitleyici veya hedef organ toksisitesi göstermemiştir.