İstenmeyen etkiler

Yaygın olarak raporlanan yan etkiler enjeksiyon bölgesi reaksiyonları ( ağrı, kaşınma, kızarıklık ve enjeksiyon bölgesinde kanama gibi), enfeksiyonlar (üst solunum yolu enfeksiyonları, bronşit, idraryolu ve cilt enfeksiyonları gibi), allerjik reaksiyonlar, otoantikor oluşumu, kaşınma ve ateştir.

ENBREL kullanımı ile birlikte ciddi yan etkiler de bildirilmiştir. ENBREL gibi TNF-antagonistleri bağışıklık sistemini etkiler ve kullanımları vücudun enfeksiyon ve kansere karşı savunmasınıetkileyebilir. Ciddi enfeksiyonlar ENBREL kullanan 100 hastada l’den azını etkiler. Raporlarölümcül ve hayat tehdit edici enfeksiyonları ve sepsisi içermektedir. ENBREL kullanımı ile birliktegöğüs, akciğer, cilt ve lenfoma dahil çeşitli maligniteler bildirilmiştir.

Çeşitli hematolojik, nörolojik ve otoimmün reaksiyonları da bildirilmiştir. Bunlar seyrek olarak bildirilen pansitopeni ve çok seyrek olarak bildirilen aplastik anemiyi içermektedir. ENBRELkullanımı ile seyrek olarak merkezi demiyelinizan olaylar, çok seyrek olarak periferikdemiyelinizan olaylar gözlenmiştir. Seyrek olarak lupus, lupus ilişkili olaylar ve vaskülitbildirilmiştir.

Diğer istenmeyen etkiler

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda psöriazis hastaları arasında ciddi advers olayların sıklığı, ENBREL ile tedavi edilen 1341 hastada %1.4, plasebo verilen 766 hastada %1.4’tür. Aşağıdabelirtilen istenmeyen etkiler pazarlama sonrası raporlara dayanmaktadır.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan ( > 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın : Enfeksiyonlar (üst solunum yolu enfeksiyonları, bronşit, sistit, deri

enfeksiyonlarını içeren)

Yaygın olmayan : Ciddi enfeksiyonlar (pnömoni, selülit, septik artrit, sepsis ve parazitik enfeksiyon).

Seyrek : Tüberküloz, fırsatçı enfeksiyonlar (Legionella dahil olmak üzere invazif

fungal, protozoal, bakteriyel, atipik mikobakteriyel, viral enfeksiyonlar) Bilinmiyor: Listeria, Hepatit B reaktivasyonu

Neoplazm benign, malignan ve belirlenmemiş (kistler ve polipler dahil)

Yaygın olmayan :Melanom dışı cilt kanserleri

Seyrek :Lenfoma, melanom

Bilinmiyor : Lösemi, Merkel hücreli karsinom

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Yaygın olmayan :Trombositopeni

Seyrek :Anemi, lökopeni, nötropeni, pansitopeni

Çok Seyrek :Aplastik anemi

Bağışıklık sistem hastalıkları

Yaygın : Alerjik reaksiyonlar, otoantikor oluşumu

Yaygın olmayan : Sistemik vaskülit [anti-nötrofılik sitoplazmik antikor (ANCA) pozitif vaskülit dahil)]

Seyrek : Ciddi alerjik/anafılaktik reaksiyonlar (anjiyoödem, bronkospazm dahil),

sarkoidoz

Bilinmiyor :Makrofaj aktivasyon sendromu, dermatomiyozit semptomlarının

kötüleşmesi

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek

: Nöbet, multipl skleroz veya optik nörit ve transvers miyelit gibi lokalize demiyelinizan durumlar dahil SSS demiyelinizan olaylar

Çok seyrek

Guillain-Barre sendromu, kronik inflamatuvar demiyelinizan polinöropati, demiyelinizan polinöropati ve multifokal motor nöropatidahil periferal demiyelinizan olaylar (bkz. Bölüm 4.4)

Göz hastalıkları

: Üveit, sklerit

Yaygın olmayan

Kardiyak hastalıklar

Seyrek

: Konjestif kalp yetmezliğinde kötüleşme

Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan : İntertisyel akciğer hastalığı (pulmoner fıbrozis ve pnömonitis dahil)

Hepato-biliyer bozukluklar

Seyrek : Karaciğer enzimlerinde yükselme, otoimmün hepatit

Deri ve subkutan doku hastalıkları

Yaygın

Yaygın olmayan

Seyrek Çok seyrek

: Kaşıntı

: Döküntü, ürtiker, anjioödem, psöriazise benzer döküntü, psöriazis (yeni veya alevlenme; daha çok el ayası ve ayak tabanında yeni başlayan vepüstüler tarzdakiler dahil), melanom dışı deri kanserleri: Kutanöz vaskülit (lökositoklastik vaskülit dahil), Stevens-Johnsonsendromu, eritem multiform: Toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Seyrek : Subakut kutanöz lupus eritematozus, diskoid lupus eritematozus, Lupus

benzeri sendrom

Genel hastalıklar ve uygulama bölgesi durumları

Çok yaygın : Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (kanama, morarma, kaşıntı, eritem, ağrı,

şişkinlik)

Yaygın : Ateş

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar

Klinik çalışmalarda 6 yıl boyunca ENBREL uygulanan 4,114 romatoid artritli hastadan 129 çeşitli yeni malignite gözlenmiştir; bu gruba 2 yıllık aktif kontrollü çalışma sürecinde metotreksatlabirlikte ENBREL ile tedavi edilen 231 hasta da dahildir. Bu klinik çalışmalarda gözlenen oran veinsidanslar; üzerinde çalışılan popülasyondan beklenen sonuçlar ile benzer düzeyde bulunmuştur.

ENBREL ile tedavi edilen 240 psöriatik artrit hastasını içeren ve yaklaşık 2 yıl süren klinik çalışmalarda toplam 2 malignite vakası bildirilmiştir. 2 yıldan daha uzun bir süre içinde 351ankilozan spondilit hastası ile yapılan klinik çalışmalarda, ENBREL tedavisi gören hastalarda 6malignite raporlanmıştır. 2.5 yıla kadar süren çift-kör ve açık etiketli yürütülen psöriazisçalışmalarında, ENBREL ile tedavi edilen 2711 psöriazis hastasında 30 kanser gelişimi ve 43melanom dışı deri kanseri rapor edilmiştir.

Romatoid artrit, psöriatik artrit, ankilozan spondilit ve psöriazis çalışmalarında ENBREL ile tedavi edilen 7416 hastadan toplam 18’inde lenfoma rapor edilmiştir.

Pazarlama sonrası süreçte de farklı malignitelerin raporları (meme ve akciğer karsinomu ve lenfoma dahil) alınmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Enjeksiyon bölgesinde reaksiyon

Plasebo kullanan hastalar ile kıyaslandığında etanersept kullanan romatizma hastalarında enjeksiyon bölgesinde reaksiyon daha fazla oranda (%36 vs. %9) görülmüştür. Enjeksiyon bölgesireaksiyonları genellikle ilk ayda ortaya çıkmıştır. Ortalama süre yaklaşık 3 ila 5 gündür. ENBRELtedavisi gören grupta enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarının çoğu için hiçbir tedavi uygulanmamıştırve tedavi uygulanan hastaların çoğu kortikosteroid ya da oral antihistaminik gibi topikal ilaçlaralmıştır. Ayrıca bazı hastalarda, en yakın zamanda enjeksiyon yapılan bölgede bir deri reaksiyonuile birlikte daha önceki enjeksiyon bölgelerinde de enjeksiyon bölgesi reaksiyonu görünümlerinineşzamanlı ortaya çıkması şeklinde bir enjeksiyon bölgesi hatırlama (recall) reaksiyonu görülmüştür.Bu reaksiyonlar geçicidir ve tedavinin sürdürülmesi durumunda tekrarlamamıştır.

Kontrollü klinik çalışmalarda psöriazis hastalarında, ilk 12 haftalık tedavi periyodunda plasebo kullanan hastalarda enjeksiyon bölgesinde reaksiyon görülme oranı % 3.4 iken ENBREL ile tedavigören hastalarda yaklaşık % 13.6 ’dır.

Ciddi Enfeksiyonlar

Plasebo kontrollü çalışmalarda, ciddi enfeksiyonların (öldürücü, yaşamı tehdit eden veya hospitalizasyon veya damar içi antibiyotik uygulaması gerektiren enfeksiyonlar) görülme sıklığındaartış gözlenmemiştir. 48 ay süre ile ENBREL tedavisi gören romatoid artritli hastaların % 6.3’ündeciddi enfeksiyonlar meydana gelmiştir. Bu enfeksiyonlar apseler (çeşitli bölgelerde), bakteriyemi,bronşit, bursit, selülit, kolesistit, ishal, divertikülit, endokardit (şüphelenilen), gastroenterit, hepatitB, herpes zoster, bacak ülseri, ağız enfeksiyonları, osteomiyelit, otitis, peritonit, pnömoni,piyeloneffit, sepsis, septik artrit, sinüzit, deri enfeksiyonu, deri ülseri, idrar yolu enfeksiyonu,vaskülit ve yara enfeksiyonlarını kapsamaktadır. Tek başına ENBREL veya metotreksat veyaikisinin kombinasyonu ile tedavi edilen hastaları içeren ve 2 yıl süren aktif kontrollü bir çalışmadaciddi enfeksiyonların oranının, tüm uygulama grupları arasında benzer olduğu gözlenmiştir. Fakat,bu çalışma metotreksat ile ENBREL kombinasyonu uygulamasının enfeksiyonların oranında birartışla ilişkisinin olabileceğini dışlamamıştır.

24 haftaya varan sürelerde yürütülen plasebo kontrollü plak psöriazis çalışmalarında, ENBREL ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda enfeksiyon oranlarında fark yoktur. ENBREL ile tedavi edilenhastalarda ortaya çıkan ciddi enfeksiyonlar arasında sellülit, gastroenterit, pnömoni, safra kesesiiltihabı, osteomiyelit, gastrit, apandisit, Streptokokkal fasiit, myozit, septik şok, divertikülit veapseyi içeren ciddi enfeksiyonlar bulunmaktadır. Çift kör ve açık etiketli psöriatik artritçalışmalarında, 1 hastada ciddi bir enfeksiyon raporlanmıştır (zatürre).

ENBREL kullanımı sırasında ciddi ve ölümcül enfeksiyonlar raporlanmıştır; raporlanan patojenler arasında bakteriler, (tüberküloz dahil) mikobakteriler, virüsler ve mantar yer alır. Bunların bazıları,romatoid artritlerine (bkz. Bölüm 4.4) ek olarak altta yatan koşulları (diyabet, konjestif kalpyetmezliği, aktif ya da kronik enfeksiyonların olduğu bir geçmiş gibi) taşıyan hastalarda ENBRELtedavisinin uygulanmaya başlanmasından sonraki birkaç hafta içinde meydana gelmiştir. ENBRELtedavisi bilinen sepsisi olan hastalarda ölüm oranını arttırabilir.

İnvazif fungal, parazitik (protozoal dahil), viral (herpes zoster dahil), bakteriyel (Listeria ve Legionella dahil) ve atipik mikobakteriyel enfeksiyonlar dahil olmak üzere fırsatçı enfeksiyonlar,ENBREL ile ilişkilendirilmiştir. Klinik çalışmalardan elde edilen bir veri havuzu setinde, ENBRELalan 15,402 hastada fırsatçı enfeksiyonların toplam insidansı %0.09 bulunmuştur. Maruz kalmaya-uyarlanmış görülme oram, her 100 hasta-yılı için 0.06 olay’dır. Pazarlama-sonrası deneyimlerde,dünyada görülen fırsatçı enfeksiyonlarla ilgili vaka raporlarının yaklaşık yarısı invazif fungalenfeksiyonlardır. En sık bildirilen fungal enfeksiyonlar Kandida, Pneumocystis, Aspergillus veHistoplazmtf dır. Fırsatçı enfeksiyon gelişen hastalardaki ölümlerin yarıdan fazlası, invazif fungalenfeksiyonlara bağlıdır. Fatal sonuçlanan vaka bildirimlerinin çoğu, Pneumocystis pnömonisi,belirlenmemiş fungal enfeksiyonlar ve aspergillozis vakalandır (bkz., Bölüm 4.4).

Otoantikor Oluşumu

Erişkin hastalardan alınan serum örnekleri, değişik zaman noktalarında otoantikor testine tabi tutulmuştur. Antinükleer antikorlar (ANA) için değerlendirilen romatoid artrit hastalarında, yenipozitif ANA (ANA > 1:40) gelişen hasta yüzdesi, ENBREL ile tedavi edilen hastalarda (% 11),plasebo alan hastalara kıyasla (%5) daha yüksektir. Yeni pozitif anti- çift-zincirli DNA antikorlargelişen hasta yüzdesi de radyoimmün tayin metodu (ENBREL ile tedavi edilen hastalarda %15’ekarşılık plasebo alan hastalarda %4) ve Crithidia luciliae tayini ile (ENBREL ile tedavi edilenhastalarda %3’e karşılık plasebo alan hastalarda sıfır) daha yüksek bulunmuştur. Antikardiyolipinantikorlar geliştiren hastaların oranı da, benzer şekilde, plasebo grubuna kıyasla yüksekbulunmuştur. Etanersept’in uzun dönem kullanımının otoimmün hastalıkların gelişimine etkisibilinmemektedir.

Romatoid faktör pozitif olan romatoid artritli hastalar da dahil, bazı hastalarda lupus benzeri sendrom veya klinik görünüm ve biyopsi sonucu subakut deri lupus veya diskoid lupusu ile uyumludöküntülerle birlikte başka otoantikorların geliştiği nadir advers etkiler bildirilmiştir.

Pansitopeni ve aplastik anemi

Pansitopeni ve aplastik anemiye dair pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır ve bunlardan bazısı ölümle sonuçlanmıştır.

İntersitisyel akciğer hastalığı

İntersitisyel akciğer hastalığına dair (pnömoni ve pulmoner fıbrozis dahil) pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır ve bunlardan bazısı ölümle sonuçlanmıştır.

Eş zamanlı ENBREL ve anakinra tedavisi

Erişkin hastalarda, ENBREL’in anakinra ile eşzamanlı olarak uygulandığı çalışmalarda, tek başına ENBREL’e kıyasla daha yüksek bir ciddi enfeksiyon oranı gözlemlenmiş ve hastaların %2’sinde(3/139) nötropeni gelişmiştir (mutlak nötrofıl sayısı <1000/mm³). Nötropenik olan bir hastada,hospitalizasyonla düzelen selülit gelişmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Jüvenil idivopatik artriti olan pedivatrik hastalarda istenmeyen etkiler

Jüvenil idiyopatik artriti olan pediyatrik hastalarda görülen advers etkiler genelikle sıklık ve tip olarak yetişkin hastalarda görülenler ile benzerdir. Yetişkinlerle kıyaslandığında görülen farklılıklarve diğer özel durumlar aşağıdaki paragraflarda tartışılmaktadır.

Klinik çalışmalarda 2 yaşından 18 yaşına kadar jüvenil kronik artritli hastalarda görülen enfeksiyon tipleri genellikle hafif ila orta şiddetteydi ve ayaktan tedavi gören pediyatrik popülasyonda sıklıklagözlenen enfeksiyonlar ile benzerdi.

Rapor edilen ciddi yan etkiler, sekeller olmaksızın iyileşen aseptik menenjit belirti ve semptomları olan varisella, apandisit, gastroenterit, depresyon/kişilik bozuklukları, kutanöz ülser, özefajit/gastrit,A grubu streptokokkal septik şok, Tip I diabetes mellitus ve yumuşak doku ile ameliyat sonrası yaraenfeksiyonlarını kapsamaktadır.

JİA olan 4-17 yaşlar arasındaki çocuklarda yapılan bir çalışmada, 69 çocuktan 43’ünde (% 62) ENBREL aldıkları çalışmanın 3 aylık dönemi sırasında (I. kısım, açık-etiketli) enfeksiyon ortayaçıkmış ve 12-ay süreli açık-etiketli uzatma tedavisini tamamlayan 58 hastada, enfeksiyonlarınşiddeti benzer bulunmuştur. Jüvenil idiyopatik artrit hastalarındaki advers olayların türleri veoranları, romatoid artriti olan erişkin hastalarda ENBREL’le yürütülen çalışmalarda görülenlerebenzerdir ve çoğunluğu hafif şiddettedir. Bazı advers olaylar, 3 ay süreyle ENBREL alan 69 jüvenilidiyopatik artrit hastasında, 349 erişkin romatoid artrit hastasına kıyasla daha sık rapor edilmiştir.Bu advers olaylar, baş ağrısı (hastaların %19’unda, 1.7 olay / hasta yılı), bulantı (%9, 1.0 olay /hasta yılı), karın ağrısı (% 19, 0.74 olay / hasta yılı) ve kusma ( %13, 0.74 olay / hasta yılı) olmuştur.

JİA hastalarında yapılan klinik çalışmalarda 4 makrofaj aktivasyon sendrom vakası rapor edilmiştir.

Pazarlama sonrası kaynaklardan, ENBREL ile tedavi edilen JİA hastalarında IBH (inflamatuvar barsak hastalığı) ve üveit bildirimleri olmuştur. Bu bulgular çok az sayıda hastada ilacın kesilmesiile kaybolmuş ve tekrar verilmesi ile yeniden ortaya çıkmıştır (positive rechallenge).

Pediyatrik plak psöriazisi olan pediyatrik hastalarda istenmeyen etkiler

4 ile 17 yaşları arasında 211 pediyatrik plak psöriazis hastasında yapılan 48 hafta süreli bir çalışmada raporlanan yan etkiler yetişkin plak psöriazis hastaları için daha önce yapılançalışmalarda görülenler ile benzerdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)