5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar, ATC kodu: L01XC06 Etki mekanizması

Setuksimab özellikle epidermal büyüme faktör reseptörünü (EGFR) hedefleyen bir kimerik monoklonal IgGı antikorudur.

EGFR sinyal yolları, hücrenin canlı kalmasının kontrol edilmesinde, hücre döngüsünün devamlılığı, anjiyogenez, hücre göçü ve hücresel invazyon/metastazın kontrolünde rol almaktadır.

Setuksimab, EGFR’ye endojen ligandların bağlanmasından 5 ila 10 kat daha yüksek bağlanma eğilimi gösterir. Setuksimab endojen EGFR ligandlarının bağlanmasını engeller ve bu da reseptör fonksiyonunu önler. Setuksimab ayrıca EGFR’nin internalizasyonunu indükleyerek EGFR’de down regülasyon sağlayabilir. Setuksimab aynı zamanda sitotoksik immün efektör hücrelerini, EGFR (eksprese eden) bulunduran tümör hücrelerine (antikora bağlı hücresel sitotoksisite (ADCC) yönlendirir.

Setuksimab HER ailesinden olan diğer reseptörlere bağlanmaz.

Proto-onkojen KRAS’m (Kirşten rad sarkoma 2 viral onkogen homologu) protein ürünü, EGFR’nin bir merkezi aşağı-akım (down-stream) sinyal dönüştürücüsüdür. Tümörlerde, KRAS’ın EGFR tarafından aktive edilmesi, EGFR aracılığıyla kontrol edilen proliferasyon, sağkalım ve pro-anjiyojenik faktörlerin üretiminde artışa neden olur.

KRAS, insanlardaki kanserlerde en sık aktive edilen onkogenlerden birisidir. Belirli bölgelerdeki (özellikle 12 ve 13. kodonlar) KRAS gen mutasyonu, EGFR sinyallerinden bağımsız olarak KRAS proteininin aktive olmasıyla sonuçlanır.

Farmakodinamik etkiler

Hem in vitro hem de in vivo testlerde, setuksimab proliferasyonu engeller ve EGFR bulunduran insan tümör hücrelerinin apopitozunu başlatır. İn vitro setuksimab, tümör hücreleri tarafından anjiyojenik faktörlerin üretimini engeller ve endotelyal hücre göçünü bloke eder. İn vivo setuksimab, tümör hücreleri tarafından anjiyojenik faktörlerin ekspresyonunu engeller ve tümör hücrelerindeki neo-vaskülarizasyonun ve metastazın azalmasına sebep olur.

İmmünoi eni site

İnsan antikimerik antikorlarının (HACA) gelişimi, monoklonal kimerik antikorların sınıf etkisidir. HACA’nın gelişimi üzerine bugünkü veriler sınırlıdır. Genel olarak, hedef endikasyon çalışmalarında %0-%9.6’sında rastlanma oranıyla, incelenen hastaların %3.4’ünde ölçülebilen HACA seviyeleri tespit edilmiştir. Bugüne kadar HACA’nın setuksimab üzerindeki nötürleştirici etkisini kanıtlayan bir veri bulunmamaktadır. HACA’nın tespit edilmesinin hipersensitivite reaksiyonlarının oluşması veya setuksimaba bağlı başka istenmeyen bir etkisiyle ilişkisi kurulmamıştır.

Kolorektal Kanser

Tümör materyali içerisinde EGFR’nin immünhistokimyasal tespiti için bir tanı testi (EGFR pharmDx) kullanılmıştır. Tek bir hücresi bile boyanmış olarak tespit edilen tümör, EGFR eksprese eden tümör olarak kabul edilir. Klinik çalışmalar için değerlendirilen metastatik kolorektal kanserli hastaların yaklaşık %75’inde EGFR eksprese eden (+) tümör vardır ve bu yüzden bu hastalar setuksimab tedavisi için uygun olarak değerlendirilir. Setuksimab’ın etkinlik ve güvenirliği EGFR saptanmamış hastalar için belgelenmemiştir.

Metastatik kolorektal kanserlerde, KRAS mutasyonunun insidansı %30-50 aralığındadır. Çalışma verileri, metastatik kolorektal kanserli ve aktive edici KRAS mutasyonları olan hastaların setuksimab veya kemoterapi ile birlikte setuksimab tedavisinden yarar görme olasılığının daha düşük olduğunu göstermektedir ve okzaliplatin + sürekli 5-FU/FA infüzyonuna ek tedavi olarak, progresyonsuz sağkalım (PFS) süresi üzerinde belirgin bir negatif etki gösterilmiştir.

Setuksimab’m tek başına veya kemoterapi birlikte kullanımı, 5 randomize kontrollü klinik çalışmada ve çok sayıda destekleyici çalışma ile araştırılmıştır. 5 randomize kontrollü çalışmada, EGFR ekspresyonu tespit edilebilen ve ECOG performans düzeyi <2 olan toplam 3734 metastatik kolorektal kanserli hasta incelenmiştir. Çalışmaya dahil edilen hastaların çoğunda ECOG performans düzeyi <1 idi. Tüm çalışmalarda, setuksimab bölüm 4.2’de tanımlandığı şekilde kullanılmıştır.

Randomize çalışmaların 4’ünde KRAS mutasyonunun setuksimab ile tedavideki yanıt için ön tanımlayıcı bir faktör olduğu farkedilmiştir. Hastaların 2072’sinde KRAS mutasyonuna ait bilgi mevcuttur. Sadece çalışma EMR 62 202-007’de bu analiz mümkün olmamıştır.

Buna ek olarak, setuksimab bir araştırmacı tarafından başlatılan randomize kontrollü faz III çalışmasında kemoterapi ile kombinasyonda araştırılmıştır (COIN, sürekli kemoterapi + setuksimab ya da aralıklı kemoterapi). Bu çalışmada EGFR ifadesi, bir dahil etme kriteri değildi. Yaklaşık % 81 hastadan tümör numunesi KRAS ifade için retrospektif olarak analiz edildi.

Kemoterapi ile birlikte setuksimab

• EMR 62 202-013: Bu randomize çalışmada, daha önce metastatik hastalık için tedavi görmemiş metastatik kolorektal kanserli hastalarda, setuksimab ile birlikte irinotekan ve 5-florourasil/folinik asit (FOLFIRI) infüzyonu (599 hasta) ile tek başına aynı kemoterapi (599 hasta) karşılaştırılmıştır. KRAS durumunun değerlendirilebildiği hasta grubunun, %63’ünde mutasyona uğramamış KRAS (doğal-tip) tümör tespit edilmiştir.

Bu çalışmadan elde edilen etkinlik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

GA= Güvenlik Aralığı; FOLFIRI= irinotekan + 5-FU/FA infüzyonu; ORR= objektif yanıt oranı (tam veya kısmi yanıt veren hastalar); PFS= progresyonsuz sağkalım süresi, OS =genel sağkalım süresi

EMR 62 202-047: Bu randomize çalışmada, daha önce metastatik hastalık için tedavi görmemiş metastatik kolorektal kanserli hastalarda setuksimab ile birlikte okzaliplatin ve 5-florourasil/folinik asit (5-FU/FA) infüzyonu (169 hasta) ile tek başına aynı kemoterapi (168 hasta) karşılaştırdımştır. KRAS durumunun değerlendirilebildiği hasta grubunun, %57’sinde KRAS wild-tip tümörü olan hasta tespit edilmiştir.

Bu çalışmadan elde edilen etkinlik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

GA= Güvenlik Aralığı; FOLFOX4 = okzaplatin + 5-FU/FA infüzyonu; ORR= objektif yamt oram (tam veya kısmi yamt veren hastalar); OS =genel sağkalım süresi, PFS= progresyonsuz sağkalım süresi

COIN: Bu çalışma, metastatik hastalık için daha önceden tedavi edilmemiş lokorejyönel kolorektal kanserli yada öpere edilmemiş metastatik 2445 hastada, aynı kemoterapi rejiminde yalnızca setuximab ile birlikte okzaliplatine ek fluopyrimidine kullanan [OxMdG] yada kapasitabine [XELOX] kombinasyonunu karşılaştıran açık etiketli, 3 kollu, randomize çalışmadır. Üçüncü deney kolu aralıklı olarak OxMdg yada XELOX tedavisini setuximab olmadan kullanmıştır. XELOX tedavisi ve üçüncü deney kolu için datalar sunulmamıştır.

Hastaların yaklaşık %8l’inden alınmış tümör numuneleri KRAS expresyonu için retrospektif olarak bunlardan %55’i de KRAS wild type için analiz edilmiştir. Bu hastalardan 362 tanesi setuximabı, oxaliptine ve fluoropyrimidine kombinasyonu ile birlikte (117 hasta OxMdG ve 245 hasta XELOX), 367 hastada yalnızca okzaliptine ve fluopyrimidine kullanmıştır (127 hasta OxMdG ve 240 hasta XELOX). KRAS mutant popülasyonunda, 297 hasta setuximabı, okzaliptine ve fluopyrimidine kombinasyonu ile birlikte (101 hasta OxMdG ve 196 hasta XELOX) ve 268 hastada yalnızca okzaliptine ve fluoropyrimidine (78 hasta OxMdG ve 190 hasta XELOX) kullanmıştır.

Bu çalışmadan elde edilen etkinlik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

GA= Güvenlik Aralığı; OxMdG = okzaplatin + 5-FU/FA infüzyonu; OS =genel sağkalım süresi, PFS= progresyonsuz sağkalım süresi

Setuksimabı XELOX rejimi ile kombinasyonda alan hastalarda, zamana bağımlı sonlanım noktalarında klinik faydaya işaret eden eğilim gösterilmemiştir.

• CA 225006: Bu randomize çalışmada, daha önce metastatik hastalık için okzaliplatin ve floropirimidin kombine tedavisi almış metastatik kolorektal kanserli hastalarda, setuksimab ile birlikte irinotekan (648 hasta) ile tek başına irinotekan (650 hasta) karşılaştırılmıştır. Hastalığın ilerlemesini takiben EGFR-hedefli ajanlarla tedavi, tek başına irinotekan içeren koldaki hastaların %50’ sinde başlatılmıştır.

KRAS durumundan bağımsız olarak genel popülasyonda setuksimab ile birlikte irinotekan (648 hasta) ve tek başına irinotekan (650 hasta) için bildirilen bulgular şöyle olmuştur: medyan genel sağkalım süresi (OS) 10.71 ve 9.99 ay (HR 0.98), medyan progresyonsuz sağkalım süresi (PFS) 4.0 ve 2.6 ay (HR 0.69) ve objektif yanıt oranı (ORR) %16.4 ve %4.2.

KRAS durumu ile ilgili olarak, tümör numuneleri hastaların yalnızca %23’ünden (300/1298) elde edilmiştir. KRAS değerlendirmesi yapılan popülasyonda, hastaların %64’ü (192) KRAS wild-tip tümörlere ve 108’i KRAS mutasyonlarına sahiptir. Bu veriler temelinde ve bağımsız bir komite tarafından görüntüleme bilgileri değerlendirilmediğinden, mutasyon durumu ile ilgili sonuçlar yorumlanmaya uygun kabul edilmemektedir.

• EMR 62 202-007: Bu randomize çalışmada, çalışma öncesinde metastatik hastalık için en son tedavi olarak aldıkları irinotekan içeren tedaviden sonuç alamamış metastatik kolorektal kanserli hastalarda, irinotekan ile birlikte setuksimab (218 hasta) ile tek-başına setuksimab (111 hasta) karşılaştırılmıştır.

Setuksimab ile birlikte irinotekan alanlar ile tek başına setuksimab alanlar karşılaştırıldığında, hastalık progresyonunun genel riski %46 azalmış ve objektif yanıt oranı anlamlı ölçüde artmıştır. Randomize çalışmada, genel sağkalım süresinde düzelme istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır; bununla birlikte, takip tedavisinde tek-başına setuksimab alan hastaların yaklaşık %50’sinin hastalık progresyonu görülmesini takiben setuksimab ile birlikte irinotekan almaya başlamış olmaları, genel sağkalım süresini etkilemiş olabilir.

Skuamoz hücreli bas boyun kanseri

Skuamoz hücreli baş boyun kanseri olan hastaların %90’ından fazlasında EGFR(+) tümör

olduğundan, immünohistokimyasal olarak EGFR tespiti yapılmamıştır.

Tekrarlayan ve/veya metastatik hastalıkta ylatin-içeren kemoterayiler ile birlikte setuksimab

• EMR 62 202-002: Bu randomize çalışmada, daha önce bu hastalık için kemoterapi almamış, tekrarlayan ve/veya metastatik skuamoz hücreli baş boyun kanseri olan hastalarda sisplatin veya karboplatin ve 5-florourasil infüzyonu ile birlikte setuksimab (222 hasta) ve tek başına bu kemoterapiyi alanlar (220 hasta) karşılaştırılmıştır. Setuksimab kolundaki tedavide 6 küre kadar platin içeren kemoterapi ile birlikte setuksimabı takiben, idame tedavisi olarak setuksimab hastalık progresyonuna kadar kullanılmıştır.

Bu çalışmadan elde edilen etkinlik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

GA= Güvenlik Aralığı; CTX= platin içeren kemoterapi; ORR= objektif yamt oram; OS= Genel sağkalım

süresi; PFS= progresyonsuz sağkalım süresi

Tümör evresi açısından iyi prognoza sahip hastalar platin içeren kemoterapi tedavisine setuksimab eklendiği zaman Karnofsky performans durumları (KPS) ve yaşlarına göre daha iyi bir yarar sağlamaktadır. Progresyonsuz sağkalım sürelerine karşın, KPS değeri <80 olan 65 yaş ve üzeri hastalarda klinik yarar gösterilememiştir.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, kolon ve rektum adenokarsinomu ve orofarengeal, larengeal veya nazal epitelyal karsinom (nazofarengeal karsinom veya lenfoepitelyoma dışında) endikasyonları için tüm pediyatrik popülasyon alt gruplarında setuksimab ile yapılan çalışmaların bulgularını gönderme zorunluluğunu kaldırmıştır (pediyatrik kullanım ile ilgili bilgi için bakınız bölüm

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Klinik çalışmalarda setuksimab farmakokinetiği, setuksimabın tek başına veya kemoterapi veya radyasyon tedavisi ile birlikte kombine olarak uygulanması sırasında incelenmiştir. Haftalık 5 - 500 mg/m2 doz aralığında setuksimab infüzyon solüsyonu doza bağlı farmakokinetik özellik sergilemektedir.

Emilim:

Geçerli değil.

Dağılım:

Setuksimabın ilk doz olarak 400 mg/m olarak uygulanmasında, ortalama dağılım hacmi yaklaşık olarak vasküler alana eşittir (1.5 ila 6.2 L/m aralığı ile 2.9 L/m2). Ortalama Cmax (± standart sapma) değeri 185 ± 55 mikrogram/mL’dir. Üç haftalık setuksimab monoterapisinin ardından, setuksimab serum konsantrasyonu kararlı seviyeye ulaşır. Setuksimab ortalama pik konsantrasyonları 3’üncü haftada 155.8 mikrogram/mL ve 8’inci haftada 151.6 mikrogram/mL’dir, bu değerlere karşılık gelen ortalama en düşük konsantrasyonlar, sırasıyla

41.3 ve 55.4 mikrogram/mL’dir. Setuksimab’ın irinotekan ile kombine edilerek uygulandığı bir çalışmada, ortalama en düşük setuksimab konsantrasyonları 12. haftada 50.0 mikrogram/mL ve 36. haftada 49.4 mikrogram/mL’dir.

Biyotransformasyon:

Antikorların metabolizmasına katkıda bulunan birçok yol tanımlanmıştır. Tanımlanan yolların hepsi, antikorların küçük peptidler veya amino asitler gibi daha küçük moleküllere biyodegredasyonunu gerçekleştirmektedir.

Eliminasvon:

Ortalama klirens vücut yüzey alanının her metrekaresi için 0.022 L/ saat’dir. Setuksimabın hedef dozda 70 ila 100 saat arasında değişen değerlerde uzun bir eliminasyon yarı ömrü vardır.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Geçerli değil.

Özel popülasyonlardaki farmakokinetik özellikler

Tüm klinik çalışmaları içeren analiz, setuksimab’ın farmakokinetik karakteristiklerinin ırk, yaş, cinsiyet, renal ve hepatik durumdan etkilenmediğini göstermiştir.

Bugüne kadar sadece uygun renal ve hepatik fonksiyonu olan hastalar üzerinde araştırma yapılmıştır (serum kreatinin <1.5 kat, transaminaz <5 kat ve bilirübin <1.5 kat normalin en üst sınırı).

Pediyatrik popülasyon

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnsanlarda kullanılan eşdeğer doz seviyelerinde, doza bağlı cilt değişikliklerinin temel bulguları, Sinomolgus maymunlarla yapılan toksisite çalışmalarında gözlemlenmiştir (kronik tekrarlayan doz toksisite çalışması ve embriyo-fötal gelişim çalışması).

Sinomolgus maymunlarında yapılan embriyo-fötal toksisite çalışmasında herhangi bir teratoj eni site artışına rastlanmamıştır. Buna rağmen, doza bağlı olarak, düşük insidansında artış gözlemlenmiştir.

İnfüzyondan başka bir yolla kazara yapılan bir uygulamanın sonrasındaki verileri de içeren, genotoksisite ve lokal tolerans üzerindeki klinik öncesi veriler, insanlar için özel bir tehlikenin olmadığını göstermiştir.

Setuksimab’ın karsinojenik potansiyelini saptamak veya dişi ve erkek fertilitesi üzerindeki etkilerini belirlemek için hiçbir resmi hayvan çalışması yapılmamıştır.

Setuksimab ve kemoterapi ajanlarının birlikte uygulanmasıyla ilgili klinik öncesi toksisite çalışmaları yapılmamıştır.

Bugüne kadar setuksimab’ın yara iyileştirme üzerindeki etkilerini inceleyen hiçbir klinik öncesi bilgi bulunmamaktadır. Fakat klinik öncesi yara iyileştirme modelinde, EGFR seçici tirozin kinaz inhibitörlerinin yara iyileşmesini geciktirdiği gösterilmiştir.