5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC Kodu: A02B C05

Farmakolerapötik grup: Proton pompası inhibitörü

Esomeprazol, omeprazolün S-izomeridir ve mide asit sekresyonunu özgün bir etki mekanizmasıyla azaltır. Esomeprazol, pariyetal hücrelerdeki asit pompasının spesifik birinhibitörüdür. OmeprazoTün, hem R hem de S izomerleri benzer farmakodinamik aktivitegösterir.

Etki mekanizması ve yeri:

Esomeprazol, zayıf bir bazdır, pariyetal hücre sekretuvar kanaliküllerinin asit ortamında aktif formuna çevrilir ve H⁺ K⁺ - ATPaz enzimini (asit pompası) inhibe eder ve böylece gerek bazalve gerekse uyarılmış asit sekresyonu inhibe edilir.

Mide asit salgısına etkisi:

Esomeprazol 20 mg ve 40 mg oral yoldan alındıktan sonraki bir saat içinde etkisini gösterir. Günde bir defa 20 mg esomeprazol 5 gün süreyle alındığında, pentagastrin ile uyarılan enyüksek asit salgılanma düzeyi ortalamasında, 5.günde ilaç alındıktan 6-7 saat sonra %90azalma sağlanır.

Esomeprazol, semptomatik gastro-özofajiyal reflü hastalığı (GÖRH) olanlarda beş gün boyunca 20 mg ve 40 mg dozlarda alındığında, sırasıyla ortalama 13 ve 17 saat süre ile mideiçi pH’ının 4’ün üstünde kalmasını sağlar. En az 8, 12 ve 16 saat süre ile mide içi pH’ı 4’ünüzerinde kalan hastaların oranı, esomeprazol 20 mg için sırasıyla %76, %54 ve %24 veesomeprazol 40 mg için sırasıyla %97, %92 ve %56’dır.

Plazma konsantrasyonu için değişken parametre olarak EAA (Eğri altındaki alan) kullanıldığında asit sekresyonu inhibisyonu ile ilaca maruz kalma arasında bir ilişki olduğugösterilmiştir.

Asit inhibisyonunun terapötik etkileri:

Reflü özofajiti olan hastaların iyileşme oranı, esomeprazol 40 mg ile dört hafta sonunda %78, sekiz hafta sonunda %93’dür.

Günde iki defa 20 mg esomeprazol ve uygun antibiyotiklerle bir haftalık tedavi, hastaların yaklaşık %90’ında H. pylorieradikasyonunda başarı sağlamıştır. Bir haftalık bir eradikasyontedavisinden sonra komplike olmayan duodenal ülserlerde semptomların giderilmesi ve ülseriniyileşmesi için asit salgılanmasını azaltan ilaçlarla monoterapiye gereksinim duyulmaz.

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada 764 hastaya 80 mg bolusu takiben 71.5 saat boyunca devamlı olarak intravenöz infüzyon ve takiben 27 gün boyunca 40 mg oralesomeprazol verilmiştir. Tedaviden 7 ve 30 gün sonrasında tekrar kanama görülmesi sırasıylaesomeprazol uygulanan hastalarda %7,2’ye karşılık plasebo uygulanan grupta %12,9(p=0,0096) ve %7,7’ye karşılık %13,6 olmuştur.

Asit sekresyonunun inhibisyonuna bağlı diğer etkiler:

Asit sekresyonunu inhibe eden ilaçlarla tedavi sırasında, asit sekresyonunun azalmasına bağlı olarak, serum gastrin düzeyi yükselir. Aynı zamanda azalan gastrik asiditeden dolayıkromogranin A (CgA) artar. Artan CgA düzeyi, nöroendokrin tümörler için araştırmalarıengelleyebilir. Bu engellemeden kaçınmak için CgA ölçümlerinden önce esomeprazol tedavisigeçici olarak 5 gün durdurulmalıdır.

Esomeprazol ile uzun süreli tedavide, muhtemelen serum gastrin düzeylerindeki artışa bağlı olarak bazı hastalarda enterokromafın-benzeri hücrelerde (Enterochromaffın-like cells, ECL)artış görülmüştür.

Uzun süren tedaviler sırasında gastrik glandüler kistlerin görülme sıklığında bir miktar artış bildirilmiştir. Bu değişiklikler asit sekresyonunun inhibisyonu sonucu ortaya çıkan selim vegeri dönüşlü değişikliklerdir.

Proton pompası inhibitörleri dahil, herhangi bir sebepten dolayı azalan gastrik asidite, gastrointestinal sistemde normal olarak var olan bakterilerin sayısında artışa neden olur.Proton pompası inhibitörleri ile tedavi, Salmonella ve Campylobacterve muhtemelen ayrıcahastanede yatan hastalarda Clostridium diffıcilegibi gastrointestinal enfeksiyonların riskinihafifçe arttırabilir.

Karşılaştırmalı Klinik Çalışmalar

5 kollu çapraz çalışmada, oral esomeprazol 40 mg, lansoprazol 30 mg, omeprazol 20 mg, pantoprazol 40 mg ve rabeprazol 20 mg günde bir kez uygulanmış ve 24 saatlik intragastrikpH profili, 24 semptomatik GÖRH hastasında değerlendirilmiştir. 5. günde, intragastrik pHesomeprazol ile 15.3 saat, rabeprazol ile 13.3 saat, omeprazol ile 12.9 saat, lansoprazol ile 12.7saat ve pantoprazol ile 11.2 saat süresince 4.0’ın üzerinde devam etmiştir (esomeprazol ve tümdiğer karşılaştırılanlar arasındaki farklar için p < 0.001). Esomeprazol aynı zamanda diğerproton pompası inhibitörlerine göre belirgin derecede yüksek yüzdede hastada 4.0’ dan yüksekpETyı sürdürmüştür (p < 0.05).

Sürekli NSAİİ tedavisi gereken hastalar NSAİİ tedavisi ile ilgili gastrik ülserlerin tedavisi

COX-2 selektif olanlar da dahil olmak üzere NSAİİ kullanan hastalarda, gastrik ülserlerin tedavisinde esomeprazol iki çalışmada ranitidinden daha etkili bulunmuştur.

Risk altında olan hastalarda NSAİİ tedavisi ile ilgili gastrik ve duodenal ülserlerin önlenmesi COX-2 selektif olanlar da dahil olmak üzere NSAİİ kullanan hastalarda (60 yaşından büyükve/veya ülser hikayesi olanlarda), NSAİİ kullanımına bağlı gastrik ve duodenal ülserlerinönlenmesinde esomeprazol, iki çalışmada plasebodan daha etkili bulunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim ve dağılım:

Esomeprazol aside dayanıksızdır ve bu nedenle ağız yolundan enterik kaplı grandiler halinde alınır, hı vivo olarak R-izomer’e dönüşümü ihmal edilebilir düzeydedir. Esomeprazolünemilimi hızlıdır. Oral yoldan alındıktan sonra zirve plazma konsantrasyonuna yaklaşık 1-2 saatsonra ulaşılır.

40 mg esomeprazolün tek doz olarak verilmesinden sonra mutlak biyoyararlanımı %64 olup, günde tek doz olarak düzenli kullanıldığında biyoyararlanımı %89’a yükselir. Bu değerler 20mg için sırasıyla %50 ve %68’dir. Sağlıklı insanlarda dağılım hacmi yaklaşık 0.22 1 /kg’dır.Esomeprazol plazma proteinlerine %97 oranında bağlanır.

Yiyecekler esomeprazolün emilimini geciktirir ve azaltır. Ancak bu durum esomeprazolün mide asidine olan etkisini anlamlı düzeyde değiştirmez.

Metabolizma ve atılım:

Esomeprazol sitokrom P450 sistemi (CYP) ile tamamen metabolize olur. Esomeprazolün metabolizmasının büyük bir bölümü polimorfik CYP2CI9’a bağlıdır ve CYP2C19esomeprazolün, hidroksi ve desmetil metabolitlerinin oluşumundan sorumludur.Esomeprazolün metabolizmasının geri kalanı başka bir spesifik izoform olan CYP3A4’ebağlıdır ve CYP3A4 plazmadaki temel metabolit olan esomeprazol sülfon oluşumundansorumludur.

Aşağıdaki parametreler CYP2C19 enziminin etkin olduğu kişilerdeki (hızlı metabolizörler) farmakokinetiği yansıtmaktadır.

Total plazma klerensi tek dozdan sonra 17 L/ saat ve tekrarlanan dozlardan sonra 9 L/saattir. Plazma yarılanma süresi günde tek dozluk tekrarlanan dozlardan sonra 1.3 saattir.

Esomeprazolün tekrarlanan kullanımı ile plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alanı (EAA) artar. Bu artış doz ile bağlantılıdır ve tekrarlanan dozlardan sonra EAA’da daha çokdoz orantılı bir artışa neden olmaktadır. Zaman ve doz bağımlılığı, esomeprazol ve/veya sülfonmetabolitinin CYP2C19 enzimini inhibe etmesi nedeni ile ilk geçiş metabolizması ve sistemikklerensteki azalmaya bağlı olabilir. Esomeprazol doz aralıklarında tamamen plazmadanuzaklaştırılır ve günde tek doz uygulamasında birikim eğilimi göstermez.

Esomeprazolün önemli metabolitlerinin mide asidi sekresyonuna etkileri yoktur. Oral olarak alınan esomeprazol dozunun metabolitleri, %80 idrarla, geri kalanı feçesle atılır. Ana ilacın%1’den azı idrarda bulunur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Özel hasta gruplarında:

İnsan nüfusunun yaklaşık %3 kadarında CYP2C19 enzimi fonksiyonel değildir, bunlara "yavaş metabolizörler" denir. Bu tür kişilerde esomeprazol, muhtemelen temel olarakCYP3A4 ile metabolize olabilir.

Bu kişilerde günde tek doz 40 mg esomeprazol tekrarlayan dozlarda EAA, fonksiyonel CYP2C19 enzimine sahip olanlardan (hızlı metabolizörler) %100 daha yüksektir. Ortalamazirve plazma konsantrasyonları %60 kadar artmıştır.

Bu bulguların esomeprazolün dozajına etkisi yoktur.

Esomeprazolün metabolizması yaşlılarda anlamlı bir değişiklik göstermez (71-80 yaş).

Tek dozluk 40 mg esomeprazol verilmesinden sonra EAA kadınlarda erkeklerden yaklaşık %30 daha yüksektir. Tekrarlanan tek dozluk kullanımdan sonra cinsiyetler arasında farkgörülmemiştir. Bu bulguların esomeprazolün dozajına etkisi yoktur.

Organ fonksiyon bozukluğu:

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda esomeprazolün metabolizması bozulabilir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda metabolizma hızı azalır veesomeprazolün EAA’sı iki kat artar. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalardagünde 20 mg doz aşılmamalıdır. Günde tek doz kullanım sırasında esomeprazol vemetabolitlerinin birikim eğilimi görülmez.

Böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili çalışma yoktur. Böbreklerin, esomeprazolün kendisinden değil, metabolitlerinin atılımından sorumlu olmasından dolayı, böbrek yetmezliğiolan hastalarda esomeprazol metabolizmasının değişmesi beklenmez.

Pedivatrik:

12-18 yas arasındaki adolesanlar:

12-18 yaş arasındaki hastalarda, tekrarlanan 20 mg ve 40 mg dozlarını takiben, toplam maruz kalma (EAA) ve maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşma zamanı (t_maks), her ikiesomeprazol dozunda yetişkinlerden elde edilen değerlerle benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi çalışmalar, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve üreme toksisitesi gibi konvansiyonel çalışmalara dayanarak, insanlar için belirgin herhangi bir tehlikebildirmemektedir.

Rasemik karışım ile sıçanlarda yapılan karsinoj eni site çalışmalarında, mide ECL-hücre hiperplazisi ve karsinoidler görülmüştür. Sıçanlarda görülen bu gastrik etkiler, gastrik asitoluşumunun azalmasına bağlı olan devamlı ve belirgin hipergastrinemi sonucu ortaya çıkmıştırve sıçanların gastrik asit sekresyonu inhibitörleri ile uzun süreli tedavisinden sonragörülmektedir.