5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: sindirim kanalı ve metabolizma ürünleri - enzimler ATC kodu: A16AB04

Fabry hastalığı, hem erkekleri hem de kadınları etkileyen, ilerleyici, kalıtsal heterojen ve multisistemik bir bozukluktur, a-galaktosidaz enzim aktivitesinin azalması ile karakterizedir. Azalmış veya yok olmuş a-galaktosidaz aktivitesi, GL-3’ün endotelyal ve parankimal hücrelerin lizozomlan da dahil olmak üzere, bir çok hücre tipinde birikmesi ile sonuçlanır ve renal, kardiyak, serebrovasküler komplikasyonlar ile sonuçlanan hayatı tehtid edici klinik

tablolar ortaya çıkar. Enzim replasman tedavisinin amacı, dokularda birikmiş olan maddeyi hidrolize edecek yeterli enzim aktivitesi seviyesini sağlamak, dolayısıyla önleme, dengeleme veya bu organlardaki ilerleyen bozukluğu geri dönüşümsüz hasarlar oluşmadan geri dönüştürebilmektir.

İntravenöz infuzyondan sonra, agalsidaz beta dolaşım sisteminden hızlıca uzaklaştırılır ve muhtemelen vasküler endotel ve parankimal hücrelerdeki mannoz-6 fosfat, mannoz ve asialoglikoprotein reseptörleri ile lizozomlara alınır.

FABRAZYME’m etkinlik ve güvenliliği, çocuklarda yapılan bir çalışma, bir doz belirleme çalışması, iki çift kör plasebo kontrollü çalışma ve erkek ve kadınlarda yapılan açık etiketli uzatma çalışmaları ile belirlenmiştir.

Doz belirleme çalışmalannda her iki haftada bir 0.3 mg/kg, 1.0 mg/kg ve 3.0 mg/kg uygulanan doz rejimi ile her iki günde bir 1.0 mg/kg ve 3.0 mg/kg uygulanan doz rejimi değerlendirilmiştir. Kullanılan tüm doz rejimlerinde böbrek, kalp, deri ve plazmada GL-3’ün önemli derecede azaldığı gözlenmiştir. Plazma GL-3 doza bağlı olarak atılmakta fakat 0.3 mg/kg’lık dozda bu atılım daha az tutarlı olmaktadır. Buna ek olarak infüzyona bağlı reaksiyonlar da doza bağlı olarak gelişmektedir.

İlk plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, 20 haftalık tedavi sonrasında FABRAZYME, böbrek vasküler endotelinden GL-3 atılımında etkili bulunmuştur. Bu atılım FABRAZYME ile tedavi edilen hastalann % 69’unda (20/29) gözlenmiş fakat hiçbir plasebo hastasında gözlenmemiştir (p<0.001). Bu bulgu daha sonra plasebo ve agalsidaz beta uygulanmış hastalann karşılaştırıldığı çalışmada, kalp, deri ve böbrekte kombine olarak ve her bir organda tek başına gözlenen GL-3 birikmesindeki anlamlı derecede istatistiksel bir düşüş ile de desteklenmiştir (p<0.001). GL-3’ün agalsidaz beta tedavisi ile böbrek vasküler endotelinden devam eden atılımı bu çalışmanın açık etiketli uzatma çalışmasında gösterilmiştir. 6 hafta sonunda elde edilen verilerle 49 hastanın 47 sinde (% 96) ve çalışma sonunda (toplam 5 yıllık tedavi) 8 hastanın 8’inde (% 100) bu durumunun elde edildiği gösterilmiştir. Böbreklerdeki farklı hücre tiplerinden de GL-3 atılımı sağlanmıştır. Tedavi ile plazma GL-3 seviyeleri hızla normale dönmekte ve 5 yıl boyunca normal düzeyde kalmaktadır.

Glomerüler fıltrasyon hızı, serum kreatinin seviyesi ve proteinüri ile ölçülen renal fonksiyon hastalann çoğunluğunda stabil kalmaktadır. Bununla birlikte, FABRAZYME tedavisinin böbrek fonksiyonlan üzerindeki etkisi, ileri evre renal hastalığı bulunan hastalarda sınırlı kalmıştır.

Nörolojik semptom ve bulgular üzerine etkilerini gösteren özel bir çalışma yapılmamış olmasına karşın, eldeki sonuçlar enzim replasman tedavisi alan hastaların ağnlarmda azalma ve hayat kalitesinde düzelme olduğuna işaret etmektedir.

Farklı bir çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada 82 hasta takip edilmiş ve FABRAZYME’ın renal, kardiyak ve serebrovasküler hastalıklar ile ölümleri azaltıp azaltmadığı araştınlmıştır. FABRAZYME ile tedavi edilen hastalarda klinik olay görülme oranının plasebo alan hastalardan önemli oranda düşük olduğu gösterilmiştir, [risk azalması: %53 tedavi amaçlı popülasyon (p-0.0577); risk azalması: %61 protokol popülasyonu (p=0.0341)]. Bu sonuçlar renal, kardiyak ve serebrovasküler olaylar için geçerli bulunmuştur.

Bu çalışmalar, iki haftada bir 1 mg/kg FABRAZYME tedavisinin, erken ve ilerlemiş Fabry hastalığı olan kişilerde önemli klinik durumlar üzerine klinik faydalarının olduğunu göstermektedir. Bu durum yavaş ilerlediği için erken tanı ve tedavi en iyi sonuçların alınması açısından büyük önem taşımaktadır.

21 erkek hastanın dahil edildiği farklı bir çalışmada, böbrek ve cilt dokularından GL-3 klirensinin takibinde alternatif dozlar kullanılmıştır. 24 hafta süreyle iki haftada bir kez uygulanan 1 mg/kg’ lık tedavi dozunun ardından, 18 ay süreyle iki haftada bir kez uygulanan

0.3 mg/kg’lık doz rejimi ile hastalann büyük çoğunluğunda böbrek kapiler endoteli, böbreğin diğer hücreleri ve ciltte (yüzeysel deri kapiler endoteli) GL-3 atılımmın korunduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte düşük doz alan bazı hastalarda IgG antikorları, GL-3 atılımında rol oynayabilir. Çalışma metodunun sınırlılıkları nedeniyle (az sayıda hasta dahil edilmiştir), idame doz rejimi hakkında kesin sonuçlar bulunmamaktadır. Ancak bu bulgular dozun iki haftada bir kez 0.3 mg/kg’a düşürülmesinin bazı hastalarda GL-3 klirensinin korunduğuna işaret etmektedir.

Pediyatrik popülasyon

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

FABRAZYME intravenöz infıizyon yoluyla uygulandığından sindirim sisteminde emilimi söz konusu değildir.

Dağılım:

Yetişkin hastalara vücut ağırlıklarına göre kilogram başına 0.3, 1.0 ve 3.0 mg olarak intravenöz yolla uygulanan agalsidaz beta sonrasında, klirensde düşüş nedeniyle eğri altı alan (EAA) değerleri orantılı dozdan daha fazla artış göstermiştir. Bu da doymuş klirensi göstermektedir. Eliminasyon yan ömrü doza bağlıdır ve 45 ila 100 dakika arasında değişmektedir.

Erişkin hastalara 2 haftada bir kez vücut ağırlığına göre verilen 1 mg/kg”lık dozun yaklaşık 300 dakika süren intravenöz infüzyon yolu ile uygulanması sonrasında, ortalama Cmax plazma konsantrasyonu 2000-3500 ng/ml değerleri arasında değişirken, EAAjnf 370 - 780 jig.dk/ml değerleri arasında bulunmuştur. Diğer yandan dağılım hacmi (Vss) 8.3-40.8 l/kg, plazma klirensi 119 - 345 ml/dk/kg ve eliminasyon yan ömrü ise 80-120 dk arasında bulunmuştur.

FABRAZYME’ın farmakokinetiği aynı zamanda 15 pediyatrik hastada da (8.5-16 yaşları arasında ve 27.1-64.9 kg ağırlığı arasında) değerlendirilmiştir. Agalsidaz klirensi bu popülasyonda vücut ağırlığından etkilenmemiştir. Çalışma başlangıcında klirens 77 ml/dk, kararlı durum dağılım hacmi (Vss) 2.61 ve yanlanma ömrü 55 dk olarak belirlenmiştir. IgG serokonversiyonundan sonra klirens 35 ml/dk’ya düşerken, dağılım hacmi 5.41’e, yanlanma ömrü ise 240 dakikaya yükselmiştir. Serokonversiyon sonrası gözlenen bu değişikliklere bağlı net etki EAA ve Cmax değerlerine dayanarak ilaca maruziyetin 2-3 kat artış göstermesidir. Serokonversiyon sonrası ilaca maruziyette artış görülen hastalann hiçbirinde beklenmeyen güvenlilik sorununa rastlanmamıştır.

Biyotransformasvon:

Agalsidaz beta bir proteindir ve peptid hidrolizi ile metabolize edilmesi beklenmektedir. Dolayısıyla, karaciğer fonksiyon bozukluğunun agalsidaz beta farmakokinetiğini klinik olarak anlamlı Ölçüde etkilemesi beklenmemektedir.

Eliminasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler, güvenlilik farmakolojisi, tek doz toksisitesi, tekrarlayan doz toksisitesi ve embriyonal/fötal toksisite üzerine yapılan çalışmalar insanlara yönelik özel bir zararlı etkiye işaret etmemektedir. Gelişimin diğer aşamalarına ait çalışmalar yapılmamıştır. Genotoksik veya karsinojenik potansiyeli olduğu düşünülmemektedir.