5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Östrojenler ve progestojenler, fıks kombinasyonlar ATC kodu: G03AA

Etki mekanizması

KOKTarın etkisi, başlıca ovülasyon inhibisyonu ve servikal salgılamadaki değişiklikler gibi faktörlerin etkileşimine dayanmaktadır.

Ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışması (PASS) VTE tanısı sıklığının düşük östrojen dozlu (<50 |ig etinilestradiol) KOK kullanıcılarında yılda 7 ila 10/10000 aralığında olduğu gösterilmiştir. En yeni veriler VTE tanısı sıklığının gebe olmayan KOK kullanmayan kişilerde yılda yaklaşık 4/10000, gebe kadınlarda ya da post partum süreçte ise 20 ila 30/10 000 olduğunu ileri sürmektedir.

KOK kullanımı ile ilişkili VTE riski östrojen bileşeninden kaynaklanır. KOKTarın progesteron bileşeni tarafından VTE riski üzerinde herhangi bir modüle etki ettiği halen tartışılmaktadır. Etinilestradiol/gestoden içeren KOKTarın levonorgestrel içeren KOKTara kıyasla VTE risk artışını gösteren epidemiyolojik çalışmalar VTE riskinin hiç artmadığını veya 3 kata kadar arttırdığını gösteren farklı sonuçlar bildirmiştir.

KOKTar gebelikten korumalarının yanı sıra, sahip oldukları bazı olumsuz özellikler dışında (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 4.8. İstenmeyen Etkiler) doğum kontrol yöntemi seçmede yönlendirici olabilecek ek yararlar sunabilmektedir. Sikluslar daha düzenli, kanamalar sıklıkla daha az ağrılı ve daha hafiftir. Kanamaların daha hafif

olması demir yetmezliği görülme olasılığını azaltır. Bunların dışında, endometriyum ile ovaryum kanserlerinde azalma gösterilmiştir. Ayrıca, daha yüksek dozlu KOK’ların (0.05 mg etinilestradiol), ovaryum kistlerinde, pelvik inflamatuvar hastalık, benign meme hastalığı ve ektopik gebelik görülme sıklıklarında azalma sağladığı gösterilmiştir. Bunların düşük doz KOK’lar için de geçerli olduğu henüz gösterilmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel Özellikler

Gestoden

Emilim:

Ağızdan alınan gestoden hızla ve tamamen emilir. Tek alımı takiben yaklaşık 1 saat sonra 4 ng/ml olan en yüksek plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. Biyoyararlılığı yaklaşık % 99’dur.

Dağılım:

Gestoden serum albuminine ve seks hormonu bağlayıcı globuline (SHBG) bağlanır. Yaklaşık olarak % 50-70 oranında spesifik olarak SHBG’lere bağlanır ve total serum düzeylerinin yalnızca %1-2’si serbest steroid halinde bulunur. SHBG’deki estradiole bağlı artış, gestodenin serum proteinlerine bağlanma oranını etkiler, bu da SHBG’ye bağlı fraksiyonda artış, albumine bağlı fraksiyonda azalmaya neden olur. Gestodenin belirgin dağılım hacmi 0.7 1/kg’dır.

Biyotransformasvon:

Gestoden steroid metabolizmasının bilinen süreçleri ile tamamen metabolize olur. Serumdan metabolik klirens oranı yaklaşık 0.8 ml/dak/kg olarak belirlenmiştir. Gestoden ile birlikte akut verilen etinilestradiol ile bir etkileşimi bulunmamıştır.

Eliminasyon:

Gestoden serum düzeyleri iki fazda azalır. Terminal dispozisyon fazı 12-15 saatlik bir yarılanma ömrü ile karakterizedir. Gestoden değişmeden itrah olmaz. Metabolitleri, idrar ile safradan 6:4 oranında, yaklaşık 1 günlük bir yanlanma ömrüyle itrah edilir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Gestoden farmakokinetiği, etinilestradiol ile 3 kat artan SHBG seviyelerinden etkilenir. Günlük alımı takiben, ilaç serum seviyeleri 4 kat artar, tedavi siklusunun ikinci yansında kararlı duruma ulaşır.

Etinilestradiol

Emilim:

Oral olarak alınan etinilestradiol hızla ve tamamen emilir. Alımından 1-2 saat sonra en yüksek plazma düzeyi olan 80 pg / ml’ye ulaşılır. Emilim ve karaciğerden ilk geçiş

esnasında etinilestradiol yoğun bir metabolizasyona uğrar ve yaklaşık % 20-65 gibi kayda değer bir kişisel değişkenlikle yaklaşık % 45 ortalama oral biyoyararlılık ile sonuçlanır.

Dağılım:

Etinilestradiol serum albuminine yüksek oranda fakat non-spesifık olarak (yaklaşık % 98) bağlanır ve SHBG serum konsantrasyonlarında bir artışa neden olur. Dağılım hacmi yaklaşık 2.8-8.6 1/kg olarak bildirilmiştir.

Biyotransformasvon:

Etinilestradiol, ince bağırsak mukozası ve karaciğerde, presistemik konjugasyona uğrar. Etinilestradiol esas olarak aromatik hidroksilasyon ile metabolize olur, ancak pek çok farklı hidroksillenmiş ve metillenmiş metabolitleri oluşur ve bunlar glukronidler ve sülfatlar ile konjuge olarak ya da serbest metabolitler halinde bulunurlar. Klerens hızı 2.3 - 7 ml/dak./kg olarak bildirilmiştir.

Eliminasvon:

Etinilestradiol serum seviyeleri, sırasıyla, 1 saat ve 10-20 saat yarı-ömürle 2 dispozisyon fazında azalır. Etinilestradiol değişmemiş olarak atılmaz. Yaklaşık 1 günlük yarı ömrü olan metabolitler halinde ve böbrek ve safradan 4:6 oranında atılır. Metabolit atılımın yarı ömrü yaklaşık 1 gündür.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Serumdan terminal atılım fazının farklı yarı ömürleri ve günlük alıma bağlı olarak, etinilestradiol sabit durum seviyelerine 1 hafta içinde ulaşılır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi üzerine yapılan geleneksel çalışmalara dayanan preklinik veriler, insanda özel bir risk olduğunu göstermemiştir. Ancak, yine de seksüel steroidlerin hormona bağlı dokuların ve tümörlerin büyümesini uyarabileceği akıldan çıkarılmamalıdır.