5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sitokinler ATC kodu: L03AA10

Lenograstim (rHuG-CSF) hücre farklılaşması ve büyümesini düzenleyen sitokinlerin biyolojik olarak aktif proteinler alt grubuna aittir.

rHuG-CSF’nin nötrofıl öncül hücrelerini stimüle ettiği, periferik kanda CFU-S ve CFU-GM hücre sayısının artışıyla gösterilmiştir.

GRANOCYTE 34, uygulandıktan sonra 24 saat içinde periferik kandaki nötrofıl sayısında belirgin bir artışa neden olur.

Nötrofıl sayısındaki artış, 1-10 mikrogram/kg/gün doz aralığında kullanılan doza bağlıdır. Önerilen dozlarda, tekrarlanan uygulamalar nötrofıl yanıtının artmasına yol açar. GRANOCYTE 34 ’ün etkisiyle üretilen nötrofıller, normal kemotaktik ve fagositik fonksiyona sahiptirler.

Diğer hematopoetik büyüme faktörleri gibi, in vitro koşullarda G-CSF de insan endotel hücrelerini uyarıcı etki gösterir.

Kemik iliği transplantasyonu yapılan ya da sitotoksik kemoterapi gören hastalarda lenograstim kullanılması, nötropeninin ve buna bağlı komplikasyonların süresini önemli ölçüde kısaltır.

GRANOCYTE 34 ’ün tek başına ya da kemoterapi den sonra kullanılması, hematopoetik öncü hücrelerin periferik kan dolaşımına geçmelerini sağlar. Bu otolog periferik kan progenitör hücreleri (PBPC) toplanarak, yüksek doz kemoterapi sonrasında kemik iliği transplantasyonuna ek olarak ya da onun yerine, infüzyon şeklinde hastaya uygulanabilir. GRANOCYTE 34 ile sağlanan mobilizasyonla elde edilerek hastaya infüzyonla verilen periferik kan progenitör hücrelerinin hematopoezi tekrar başlattığı, otolog kemik iliği transplantasyonuna kıyasla, greftleme zamanını kısaltarak trombositlerin serbestleşmesi süresinde belirgin bir azalmaya yol açtığı gösterilmiştir.

861 hasta (n=411 >55 yaş) ile yapılan 3 çift kör plasebo kontrollü çalışmadan elde edilen verilerin birleştirilmiş analizi, 55 yaş üstü ve iyi sitogenetik sergileyen, yani t(8 ;21), t(15 ;17) ve inv (16) olan AML haricinde de novo akut miyeloid lösemi için klasik kemoterapi alan hastalarda lenograstim uygulamasının yarar/risk profilinin olumlu olduğunu göstermiştir. Lenograstim uygulaması ile 55 yaş üstü hastalarda görülen yararlar, nötrofil sayısındaki düzelmenin hızlanması, enfeksiyon geçirmeyen hasta oranının artması, enfeksiyon süresinin kısalması, hastanede yatış süresinin kısalması ve intravenöz antibiyotik tedavi süresinin kısalmasıdır. Bununla birlikte, bu yararlı etkiler ağır ya da hayatı tehdit eden enfeksiyonların insidansında azalma ya da enfeksiyona bağlı mortalitede azalma sağlamamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İlaç intravenöz infüzyon veya subkutan enjeksiyon yoluyla uygulanmaktadır. GRANOCYTE 34’ün önerilen dozlarda mutlak biyoyararlanımı %30’dur.

İntravenöz veya subkutan yoldan tekrarlanan doz uygulamalarında zirve serum konsantrasyonu dozla orantılıdır. Tekrarlanan uygulamalarda, her iki uygulama yolunda da ilaç birikimi olduğuna dair hiçbir bulgu elde edilememiştir. Önerilen dozlardaki çoklu subkutan uygulamalarda, zirve serum konsantrasyonu yaklaşık 100 pikogram/ml/kg’dır. Subkutan yoldan uygulandığında, dağılım hacmi yaklaşık 1 L/kg ve serumdaki ortalama kalış süresi yaklaşık 7 saattir.

Biyotransformasvon:

Kararlı denge durumunda, tekrarlanan subkutan uygulamalarda serum yarılanma süresi yaklaşık 3-4 saat, intravenöz uygulamalarda ise 1-1.5 saattir.

Eliminasyon:

rHuG-CSF’in plazma klirensi, tekrarlanan subkutan uygulamalarda 3 kat (50’den 150 ml/dakikaya) artar, %1’den azı idrarla değişmeden atılır. Metabolizasyon sonucunda peptidlere dönüştüğü düşünülmektedir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

GRANOCYTE 34’ün farmakokinetiği doza ve zamana bağlıdır. Uygulanan doz ile serum konsantrasyonu ve nötrofıl yanıtı ile serumda saptanan toplam lenograstim miktarı arasında doğrusal bir orantı vardır.

5.3.Klinik öncesi güvenlik verileri

Deney hayvanları üzerinde yapılan akut toksisite çalışmalarında (farelerde günde 1000 pg/kg’a varan dozlarda) ve subakut toksisite çalışmalarında (maymunlarda günde 100 pg/kg’a varan dozlarda), doz aşımı belirtilerinin şiddetli farmakolojik etkiler ile sınırlı olduğu ve geçici oldukları görülmüştür.

Tavşanlar ve fareler üzerinde yapılan çalışmalarda GRANOCYTE 34’ün teratojenik etkisine dair bir kanıta rastlanmamıştır. Tavşanlarda embriyo kaybı insidansında artış gözlenmiş, ancak hiç malformasyon görülmemiştir.