5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ajan ATC kodu: L01XC03

Trastuzumab insan epidermal büyüme faktörü reseptör 2 proteininin (HER2) ekstraselüler bölgesini seçici olarak hedefleyen rekombinant DNA kökenli bir humanize monoklonal antikorudur. Bu antikor, HER2’ye bağlanan murin anti-p185 HER2 antikorunun kompleman-belirleyici bölgeleri ile insan iskeletinin yapısını içeren bir IgG1’dir.

HER2 proto-onkogeni veya c-erbB2, yapısal olarak epidermal büyüme faktör reseptörüne benzeyen, transmembran uzanımlı, 185 kDa’lık reseptör benzeri tek bir protein kodlar. Meme kanserli hastaların % 25-30’unda HER2 yüksek miktarlarda eksprese edilir. HER2 gen amplifikasyonu nedeniyle, tümör hücrelerinin yüzeyinde HER2 reseptörünün sürekli aktivasyonu ile sonuçlanan, HER2 protein ekspresyonunda artış meydana gelir.

Çalışmalar, tümörlerinde yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya amplifikasyonu olan hastaların hastalıksız sağkalımlarının, tümörlerinde yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya amplifikasyonu olmayan hastalara kıyasla daha kısa olduğunu göstermektedir.

In vitro deneyler ve hayvanlardaki çalışmalar trastuzumabın HER2’yi yüksek düzeyde eksprese eden insan tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe ettiğini göstermiştir. Ayrıca trastuzumab, antikora-bağlı hücresel sitotoksisite (ADCC) için güçlü bir aracıdır. Trastuzumabın aracılık ettiği ADCC’nin, yüksek düzeyde HER2 eksprese eden kanser hücrelerini, yüksek düzeyde HER2 eksprese etmeyen hücrelere kıyasla seçici olarak etkilediği in vitro olarak gösterilmiştir.

Klinik/Etkinlik Çalışmaları: Etkinlik:

Metastatik Meme Kanseri

Klinik çalışmalarda HERCEPTIN, yüksek düzeyde HER2 eksprese eden ve bir veya daha fazla sayıda kemoterapi rejimi başarısız olan metastatik meme kanserli hastalarda, monoterapi olarak kullanılmıştır.

Ayrıca HERCEPTIN, yüksek düzeyde HER2 eksprese eden metastatik meme kanserli hastalarda, paklitaksel veya bir antrasiklin (doksorubisin veya epirubisin) + siklofosfamid ile ilk tedavi seçeneği olarak klinik çalışmalarda kullanılmıştır.

Önceden antrasikline dayalı adjuvan kemoterapi gören hastalar, HERCEPTIN ile beraber veya HERCEPTIN olmadan paklitaksel (3 saat süreyle enfüzyonla verilen 175 mg/m2) tedavisi görmüşlerdir. Hastalar, hastalığın ilerlemesine kadar HERCEPTIN ile tedavi edilebilmişlerdir.

HERCEPTIN monoterapisi, HER2’yi yüksek düzeyde eksprese eden metastatik meme kanseri olan kadınların tedavisinde ikinci ya da üçüncü basamak tedavi olarak kullanıldığında, toplam tümör yanıt oranı % 15 ve medyan hayatta kalma süresi 13 aydır.

HERCEPTIN, HER2’yi yüksek düzeyde eksprese eden metastatik meme kanseri olan kadınların tedavisinde birinci basamak tedavisinde paklitaksel ile kombine olarak kullanıldığında, tek başına paklitaksel ile tedavi edilen hastalara kıyasla, hastalığın ilerlemesine kadar geçen medyan zamanı anlamlı bir biçimde uzatır. Tek başına paklitaksel ile tedavi edilen hastalarda hastalığın ilerlemesine kadar geçen sürenin medyan uzama miktarı 3.9 aydır (6.9 ay’a kıyasla 3.0 ay). Tek başına paklitaksel kullanımına kıyasla, HERCEPTIN’in paklitaksel ile kombinasyonunda tümör yanıtı ve bir yıllık sağkalım oranı artmıştır.

Ayrıca HERCEPTIN, metastatik meme kanserli kadınların birinci basamak tedavisinde, dosetaksel ile kombine olarak randomize ve kontrollü bir şekilde çalışılmıştır. HERCEPTIN ve dosetaksel kombinasyonu, tek başına dosetaksel ile tedavi edilen hastalara kıyasla, yanıt oranını anlamlı bir şekilde arttırmış (%61’e kıyasla %34) ve hastalığın ilerlemesine kadar geçen medyan süreyi uzatmıştır (5.6 ay). Kombinasyon uygulanan hastalarda, tek başına dosetaksel alan hastalara kıyasla, medyan hayatta kalma oranı istatistiksel olarak anlamlı artmıştır (31.2 aya kıyasla 22.7 ay).

Erken Evre Meme Kanseri

Adjuvan koşullarda HERCEPTIN, HER2 pozitif erken evre meme kanserli hastalarda, cerrahi müdahaleyi, kemoterapi ve radyoterapiyi (eğer uygulanabiliyorsa) takiben, 1 yıl boyunca 3 haftada bir verilen HERCEPTIN tedavisini ve gözlem grubunu karşılaştırmak üzere tasarlanmış çok merkezli, randomize bir çalışmada (HERA) incelenmiştir. HERCEPTIN tedavisi görmelerine karar verilmiş hastalara, 8 mg/kg’lık başlangıç yükleme dozunu takiben bir yıl boyunca her 3 haftada bir 6 mg/kg’lık idame dozu uygulanmıştır.

HERA çalışmasından elde edilen etkinlik sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir: Tablo 3 HERA Çalışmasından Elde Edilen Bir Yıllık Etkinlik Sonuçları

Primer bitiş noktası olan hastalıksız sağkalım (DFS) için, % 7.6 değerindeki 2 yıllık mutlak hastalıksız sağkalım oranı ile (%85.8’e karşılık %78.2) HERCEPTIN tedavisi mutlak bir fayda teşkil etmiştir.

İmmünojenite

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Trastuzumabın farmakokinetiği metastatik ve erken evre meme kanserli hastalarda çalışılmıştır. Faz I çalışmalarında, hastalara haftada bir yapılan kısa süreli 10, 50, 100, 250 ve 500 mg’lık trastuzumab intravenöz enfüzyonları, doza bağımlı bir farmakokinetik göstermiştir. Doz düzeyi arttıkça ortalama yarı-ömür artmakta ve klerens azalmaktadır.

Kararlı Hal Farmakokinetiği:

Faz I, Faz II ve pivotal Faz III çalışmaları kullanılarak elde edilen populasyon farmakokinetik yöntemi, 4 mg/kg’lık yükleme dozunu takiben haftalık 2 mg/kg’lık idame trastuzumab dozunun uygulandığı metastatik meme kanserli hastalardaki kararlı hal farmakokinetiğini belirlemek için kullanılmıştır. Bu çalışmada tipik trastuzumab klerensi 0.225 L/gün olmuş ve tipik dağılım hacmi 2.95 L, terminal yarılanma ömrü 28.5 gün olmuştur. Kararlı hal, haftalık 578 mg*gün/L eğri altı alan değerine, 110 mg/L pik konsantrasyonlarına ve 66 mg/L dalgalı konsantrasyonlarına 143 gün ya da yaklaşık 20 hafta içerisinde ulaşmalıdır. HERCEPTIN tedavisinin kesilmesinin ardından trastuzumab eliminasyonu için de aynı zaman aralığı öngörülebilir.

8 mg/kg başlangıç yükleme dozunu takiben 3 haftada bir 6 mg/kg idame HERCEPTIN dozunun uygulandığı erken evre meme kanserli hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmada, siklus 13 itibariyle 63 mg/L’lik kararlı hal konsantrasyonları elde edilmiştir. Konsantrasyonlar daha önce metastatik meme kanserinde raporlanan hasta konsantrasyonlarına benzer olmuştur.

Eş zamanlı uygulanan kemoterapinin (antrasiklin / siklofosfamid, paklitaksel veya dosetaksel) trastuzumabın farmakokinetiğini etkilemediği belirlenmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda detaylı farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. Trastuzumabın dağılımında yaşın herhangi bir etkisinin olmadığı gösterilmiştir (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Böbrek/Karaciğer yetmezliği

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Teratojenite:

Haftalık insan idame dozu 2 mg/kg HERCEPTIN’in 25 katı doz uygulanan sinomolgus maymunlarla yürütülen üreme çalışmalarında, üremenin veya fetusun zarar gördüğüne dair herhangi bir kanıta rastlanmamıştır. Fakat bununla birlikte kardiyak ve nöral dokuları da içeren birçok embriyonik dokuda, HER2 protein ekspresyonu yüksektir.

İnsanlar için üreme toksisite riski çalışılırken, HER2 reseptörünün rodent formunun normal embriyonik gelişimdeki rolünü ve bu reseptörün olmadığı mutant farelerde, hamileliğin erken döneminde görülen embriyonik ölümün anlamını göz önünde bulundurmak önemlidir. Maymunlarda erken (gebeliğin 20-50’inci günlerinde) ve geç (gebeliğin 120-150’inci günlerinde) fetal gelişim periyodu sırasında, trastuzumabın plasental transferi gözlenmiştir.

Diğer Laktasyon:

Haftalık insan idame dozu 2mg/kg HERCEPTIN’in 25 katı doz uygulanan sinomolgus maymunlarla yürütülen çalışma, trastuzumabın süte geçtiğini göstermiştir. Bebek maymunların serumlarında trastuzumabın yer alması, doğumdan 1 aylık olana kadar geçen sürede büyümelerinde veya gelişimlerinde herhangi bir advers olaya sebep olmamıştır.