5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer hipnotik ve sedatifler ATC kodu: N05CM18

Etki mekanizması:

Deksmedetomidin, geniş farmakotojik özelliklere sahip selektif bir alfa-2 reseptör

agonistidir. Sempatik sinir uçlarından noradrenalin salınmasını azaltarak sempatolitik etki

gösterir. Alf selektivitesı hayvanlarda düşük ve orta dozlann (10-300 mikrogram/kg)

yavaş intravenöz infüzyonu sonrasında gözlenmiştir. Hem alfaı hem alfa2 aktivitesi, yüksek dozların (>1000 mikrogram/kg) yavaş intravenöz infüzyonu sonrasında veya hızlıintravenöz uygulama ile gözlenmiştir. Sedatif etkilere beyin sapında yerleşik olan baskınnoradrenerjik çekirdek olan locus coeruleus ateşlenmesinin azaltılması aracılık eder.Deksmedetomidinin analjezik ve anestetik/analjezik koruyucu etkileri vardır.Kardiyovasküler etkiler doza bağlıdır; daha düşük inftizyon oranlarında santral etkilerbaskın olarak kalp atım hızı ve kan basıncında azalmaya neden olur. Daha yüksekdozlarda periferik vazokonstriktif etkiler öne plana çıkar ve sistemik vasküler direnç vekan basıncında artışa neden olur, ayrıca bradikardik etki de belirginleşir.Deksmedetomidin sağlıklı gönüllülere monoterapi şeklinde verildiğinde solunumdepresyonuna neden olmaz.

Sağlıklı gönüllülerde (N=10) yapılan bir çalışmada deksmedetomidin önerilen doz aralığında (0.2—0.7 mikrogram/kg /kg/saat) intravenöz infüzyon şeklinde uygulandığındasolunum hızı ve oksijen satürasyonu normal sınırlar içinde kalmış ve solunumdepresyonu yönünde herhangi bir bulgu olmamıştır.

Önceden entübe edilip midazolam veya propofol ile sedasyon uygulanan postoperatif yoğun bakım popülasyonundaki plasebo kontrollü çalışmalarda deksmedetomidin, 24 saatevaran sedasyon süreleri boyunca hem kurtarma amaçlı sedatif (midazolam veya propofol)hem de opioidlere duyulan gerekliliği anlamlı derecede azaltmıştır. Deksmedetomidinkolundaki hastaların çoğu için ek sedatif tedavisi gerekmemiştir. Hastalar, HİPNODEXinfüzyonu durdurulmadan başarıyla ekstübe edilebilmektedir. Yoğun bakım dışındakiçalışmalar, yeterli izlemin yapılması şartıyla deksmedetomidinin endotrakeal entübasyonolmaksızın hastalara güvenle uygulanabileceğini göstermiştir.

Medikal ağırlıklı ve yoğun bakım biriminde 14 gün süreyle hafif ila orta dereceli sedasyon (RASS 0 ila -3) gerektiren bir popülasyonda deksmedetomidin, hedefsedasyon aralığında geçen süre bakımından midazolam (Oran 1.07; %95 GA 0.971,1.176) ve propofol (Oran 1.00; %95 GA 0.922, 1.075) ile benzer olmuş, midazolamile karşılaştırıldığında mekanik ventilasyon süresini azaltmış ve midazolam vepropofol ile karşılaştırıldığında ekstübasyona kadar geçen süreyi kısaltmıştır.Midazolam ve propofol ile karşılaşürıldığmda hastalar daha kolay uyandırılmış, dahakoopere olmuş ve ağrılan olsun olmasın daha iyi iletişim kurabilmiştir.Deksmedetomidin ile tedavi edilen hastalarda, midazolam alan hastalar ilekarşılaştırıldığında hipotansiyon ve bradikardi daha sık, taşikardi daha seyrek; propofolile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında da taşikardi daha sık, hipotansiyon isebenzer bulunmuştur. Bir çalışmada CAM-ICU ölçeği ile ölçülen deliryum, midazolamile karşılaştırıldığında azalmış ve propofol ile karşılaştırıldığında deksmedetomidintedavisinde deliryum ilişkili advers etkiler daha düşük olmuştur. Yetersiz sedasyonnedeniyle tedaviden aynlan hastalar propofol veya midazolam tedavisine geçirilmiştir.Geçişten hemen önce standart tedavi ile sedasyona ulaşmada zorluk çekilen hastalardayetersiz sedasyon riski artmıştır.

Büyük oranda post-operatif hastalardan oluşan, 1 ay ile <17 yaş arası bir popülasyondaki doz kontrollü yoğun bakım birimi çalışmasında pediyatrik etkililikgörülmüştür. Deksmedetomidin ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %50’si, medyan20.3 saatlik, 24 saati geçmeyen tedavi süresince kurtarma amaçlı midazolam ilavesinegerek duymamıştır. 24 saatten uzun süreli tedavi için veri mevcut değildir. Yenidoğanbebekler (28-44 hafta gestasyon) ile veriler çok kısıtlıdır ve düşük dozlar (< 0.2mikrogram/kg/saat) ile sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Hipotermi varlığında ve kalpatım hızına bağlı kardiyak çıkışın (output) olduğu durumlarda yenidoğanlarHİPNODEX’inbradikardi etkilerine karşı özellikle hassas olabilir.

Çift kör, karşılaştırma ürünü kontrollü yoğun bakım birimi çalışmalarında deksmedetomidin ile tedavi edilen hastalarda (n=778) kortizol baskılanma insidansı%0.5 olup bu değer gerek midazolam (n=338) gerekse propofol (n=275) ile tedaviedilen hastalarda %0 olmuştur. Bu olay 1 hastada hafif, 3 hastada orta şiddetli olarakbildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

İntravenöz uygulama sonrasında deksmedetomidin aşağıdaki farmakokinetik parametreleri sergilemektedir: dağılım yan ömrünün (tı/2 ) yaklaşık 6 dakika olduğuhızlı bir dağılım fazı; yaklaşık 2 saatlik bir terminal eliminasyon yarı ömrü; yaklaşık118 litrelik bir kararlı durum dağılım hacmi (Vss). Klerensin yaklaşık 39 L/s olduğutahmin edilmektedir. Bu tahmini klerens ile ilişkili ortalama beden ağırlığı 72 kg’dır.Deksmedetomidin, 24 saate kadar intravenöz infüzyon yoluyla uygulandığında 0.2 ila0.7 mikrogram/kg/saat dozaj aralığında lineer farmakokinetik sergilemektedir. Tablol’de deksmedetomidin 12 ve 24 saat süreyle 0.17 mikrogram/kg/saatlik (0.3 ng/mLhedef plazma konsantrasyonu), 24 saat süreyle 0.33 mikrogram/kg/saatlik (0.6 ng/mLhedef plazma konsantrasyonu) ve 24 saat süreyle 0.70 mikrogram/kg/saatlik (1.25ng/mL hedef plazma konsantrasyonu) idame infüzyon hızlanırda uygulandığındagözlenen başlıca farmakokinetik parametreler gösterilmektedir.

Tablo 1: Ortalama ± S S Farmakokinetik Parametreler

* Harmonik ortalama ve psödo standart sapma olarak gösterilmiştir.

//Ortalama Css = Deksmedetomidinin Ortalama kararlı durum konsantrasyonu. Ortalama Css, 12 saatlik infüzyon için 2.5 ila 9 saat doz sonrası alınan örneklere ve 24 saatlikinfüzyonlar için 2.5 ila 18 saat doz sonrası alınan örneklere dayanılarak hesaplanmıştır.Yukarıda belirtilen gruplardan her biri için yükleme dozları sırasıyla 0.5, 0.5, 1 ve 2.2mikrogram/kg olmuştur.

> 24 saat için 0.2 ila 1.4 mikrogram/kg/saatlik HİPNODEX idame dozlarından soma deksmedetomidinin farmakokinetik parametreleri, diğer çalışmalardadeksmedetomidinin <24 saatlik idame infüzyon uygulamasından sonra görülenfarmakokinetik parametreler ile benzer olmuştur. Klerens (KL), dağılım hacmi (V)ve tı/2 değerleri sırasıyla 39.4 L/saat, 152 L ve 2.67 saat olmuştur.

Dağılım:

Deksmedetomidinin kararlı durum dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 118 litre olmuştur. Deksmedetomidinin proteine bağlanması normal, sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerinplazmasında değerlendirilmiştir. Ortalama proteine bağlanma oranı %94 olmuş ve testedilen farklı plazma konsantrasyonlarında sabit olduğu belirlenmiştir. Proteinebağlanma erkek ve kadınlarda benzer olmuştur. Plazma proteinlerine bağlanandeksmedetomidin kısmı, sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında karaciğer yetmezliğiolan gönüllülerde anlamlı düzeyde daha düşük olmuştur.

Deksmedetomidin hidroklorürün bağlanma yerine fentanil, ketorolak, teofılin, digoksin ve lidokainin geçme olasılığı in vitro olarak araştırılmış ve deksmedetomidinhidroklorürün plazmada proteine bağlanmasında ihmal edilebilir bir değişimin olduğugösterilmiştir. Fenitoin, varfarin, ibuprofen, propranolol, teofılin ve digoksinin bağlanmayerine deksmedetomidin hidroklorürün geçmesi de in vitro olarak araştırılmış vedeksmedetomidin hİdroklorürün bu bileşiklerin hiçbirinin yerine geçmesinin anlamlıderecede olmadığı düşünülmüştür.

Biyotransformasvon:

Deksmedetomidin hemen hemen tamamı biyotransforme olup idrar ve feçeste çok az miktarda değişmemiş deksmedetomidin olarak atılır. Biyotransformasyon doğrudanglukuronidasyonun yanı sıra sitokrom P450 aracılı metabolizma da içermektedir.Deksmedetomidinin başlıca metabolik yolaklan şunları içerir: inaktif metabolitleredoğrudan N-glukuronidasyonu; 3-hidroksi-deksmedetomidini, 3-hidroksi-deksmedetomidin glukuronidi ve 3-karboksi-deksmedetomidini verendeksmedetomidinin alifatik hidroksilasyonu (temelde CYP2A6 aracılık eder) ve 3-hidroksi N-metil-deksmedetomidin, 3-karboksi N-metildeksmedetomidin, vedeksmedetomidin-N-metil 0- glukuronidi veren deksmedetomidin N-metilasyonu.

Eliminasvon:

Deksmedetomidinin terminal yan ömrü (tı/2) yaklaşık 2 saattir ve klerensin yaklaşık 39 L/saat olduğu tahmin edilmektedir. Bir kütle dengesi çalışması, radyoaktif işaretlideksmedetomidinin intravenöz uygulamasından dokuz gün sonra radyoaktiviteninortalama %95’inin idrarda ve %4’ünün feçeste tespit edildiğini göstermiştir.

İdrarda tespit edilen radyoaktivitenin yaklaşık %85’i infüzyondan sonraki 24 saat içinde atılmıştır, idrarda atılan radyoaktivite fraksiyonu N-glukuronidasyon ürünlerininkümülatif üriner atılımın yaklaşık %4’ünü oluşturduğunu göstermektedir.

Ek olarak, 3-hidroksi-deksmedetomidin glukuronidi ve 3-karboksi-deksmedetomidini oluşturacak şekilde ana ilacın alifatik hidroksilasyonu idrardaki dozun yaklaşık%14’ünü oluşturmuştur. 3-hidroksi N-metil-deksmedetomidin, 3-karboksi N-metildeksmedetomidin, ve N-metil O-glukuronid deksmedetomidini verendeksmedetomidin N-metilasy onu idrardaki dozun yaklaşık %18’inden sorumludur. N-Metil metabolitinin dalaşımda minör bir bileşiktir ve idrarda tespit edilmemiştir.Üriner metabolitlerin yaklaşık %28’si tanımlanmamıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik hastalarda:

HİPNODEX’in farmakokinetik profili yaş ile değişmemektedir. Genç (18-40 yaş), orta yaşlı (41-65 yaş) ve yaşlı (>65 yaş) hastalarda deksmedetomidininfarmakokinetiğinde farklılık olmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Deksmedetomidin farmakokinetikleri (C_maks, T_maks, EAA, 11/2, KL ve Vss) sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatininklerensi: <30 mL/dk) anlamlı düzeyde farklı bulunmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Deksmedetomidinin plazma proteinine bağlanması, sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında karaciğer yetmezliği olan hastalarda azalmıştır. Plazmadabağlanmamış deksmedetomidinin ortalama yüzdesi sağlıklı gönüllülerde %8.5’tenciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda % 17.9 aralığında değişmiştir. Farklıderecelerde karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıfA, B, C) olan hastalarda hepatikdeksmedetomidin klerensi azalmış ve plazma eliminasyonu (tı/2 ) uzamıştır. Hafif, ortave şiddetli karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde bağlanmamış deksmedetomidininortalama plazma klerens değerleri, normal sağlıklı gönüllülerde gözlenenterin sırasıyla%59,%51 ve %32’si olmuştur. Hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan

hastalarda ortalama tı/2 değeri sırasıyla 3.9, 5.4 ve 7.4 saate uzamıştır. Deksmedetomidin etki amaçlı uygulanmakla birlikte, karaciğer yetmezliği olan hastalarda yetmezlikderecesine ve yanıta bağlı olarak başlangıç dozunda/idame dozunda azaltmanın gözönünde bulundurulması gerekebilir.

HİPNODEX dozu etkiye göre ayarlanmakla birlikte, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz azaltımmm göz önünde bulundurulması gerekli olabilir (Bakınız Bölüm4.2).

Cinsiyet:

Deksmedetomidin farmakokinetiğinde cinsiyete bağlı farklılık gözlenmemiştir. Pedivatrik popülasvon:

Yenidoğan bebekler (28-44 hafta gestasyon) ila 17 yaşa kadarki çocuklarda veriler sınırlıdır. Çocuklarda (lay ila 17 yaş) deksmedetomidin yarı ömrünün yetişkinlerdegözlenen ile benzer olduğu fakat yenidoğanlarda (<1 ay) daha yüksek olduğugörülmektedir. Bir ay-6 yaş gruplarında beden ağırlığına göre düzettiten plazmaklerensinin daha yüksek olduğu fakat daha büyük çocuklarda azaldığı görülmüştür.Yenidoğan bebeklerde (< 1 ay) beden ağırlığına göre düzettiren plazma klerensi,immatürite nedeniyle daha büyük yaş gruplarından daha düşük bulunmuştur (0.9I/saat/kg). Eldeki veriler aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

Doğrusal/Doğrusal olmayan durum:

Deksmedetomidin, 24 saate kadar intravenöz infüzyon yoluyla uygulandığında 0.2 ila 0.7 mikrogram/kg/saat doz aralığında lineer farmakokinetik sergilemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Deksmedetomidin, in vitro bakteriyel ters mutasyon tayin (E.coli ve Salmonella

typhimurium) veya memeli hücre ileri mutasyon tayininde (fare lenf oma) mutajenik değildir. Deksmedetomidin, sıçan S9 metabolik aktivasyon varlığında in vitro insanlenfasit kromozom aberasyon testinde klastojeniktir. Buna karşın deksmedetomidin,insan S9 metabolik aktivasyon varlığında veya yokluğunda ile in vitro insan lenfasitkromozom aberasyon testinde klastojenik değildir. Deksmedetomidin NMRI fare’deyapılan in vivo fare mikronükleus testinde klastojenik olmasına rağmen, CD-I farelerdeklastojenisite ile ilgili olarak herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

Erkek ve dişi sıçanlarda, erkeklere çiftleşmeden 10 hafta önce ve dişilere çiftleşmeden 3 hafta önce ve çiftleşme sırasında uygulanan 54 mikrogram/kg(mikrogram /m" temel alınarak maksimum önerilen insan intravenöz dozdan daha az)dozlara kadar günde bir kez subkutan enjeksiyondan sonra fertilite etkilenmemiştir.

Deksmedetomidin sıçanlara 200pg/kg/gün (vücut yüzey alanı dayalı olarak önerilen maksimum insan intravenöz dozuna yaklaşık olarak eşit bir doz) kadar dozlarda fetalorganogenez boyunca (5 ile 16. gestasyon günleri arasında) subkutan olarak ya datavşanlara 96pg/kg/gün (plazma eğri altında kalan alan karşılaştırmasına dayalı olarakönerilen maksimum dozda insan maruziyetinin yaklaşık yansı) kadar intravenöz dozlardafetal organogenez boyunca (6 ile 18. gestasyon günleri arasında) uygulanmasını takibenteratojenik etkiler gözlenmemiştir. Diğer yandan, sıçanlarda 200 mikrogram/kg

subkutan dozunda implantasyon sonrası kayıplarda artış ve canlı yavrularda azalma ile kendini gösteren fetal toksisite gözlenmiştir. Sıçanlarda etkinin gözlenmediği doz 20mikrogram/kg’dır(vücut yüzey alanı karşılaştırmasına dayalı olarak maksimum

önerilen insan intravenöz dozundan daha düşük bir doz). Başka bir üreme çalışmasmda deksmedetomidin gebe sıçanlara subkutan olarak 8 mikrogram/kg ve 32mikrogram/kg dozlarında (vücut yüzey alanı karşılaştırmasına dayalı olarak maksimumönerilen insan intravenöz dozundan daha düşük bir doz) 16. gestasyon gününden itibarensütten kesmeye kadar uygulandığında daha düşük yavru ağırlıkları gözlenmiştir.İlaveten, 32 mikrogram/kg grubundaki yavruların çiftleşmelerine izin verildiğinde,ikinci nesil yavrularda daha yüksek fetal ve embriyosidal toksisite ve gecikmiş motorgelişimi gözlenmiştir.

6. FARıVIASÖTİK ÖZELLİKLER