5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Tümör nekroz faktörü alfa (TNF-alfa) inhibitörleri ATC kodu: L04AB04

Etki mekanizması

Adalimumab, Tümör Nekroz Faktörü (TNF)’ne spesifik olarak bağlanır ve TNF’nin p55 ve p75 hücre yüzey reseptörleriyle etkileşimini bloke ederek bu faktörün biyolojik fonksiyonununötralize eder.

Adalimumab, lökosit migrasyonundan sorumlu adezyon moleküllerinin düzeylerinin değişmesi de dahil TNF tarafından indüklenen veya düzenlenen biyolojik yanıtları da modüleeder (ELAM-1, VCAM-1 ve ICAM-1 için IC₅₀ değeri 0.1-0.2 nM).

Farmakodinamik etkiler

Romatoid artrit hastalarında HUMIRA tedavisinden sonra inflamasyonun akut faz reaktanlarında (C-reaktif protein (CRP) ve eritrosit sedimentasyon hızı (ESR)) ve serumsitokinlerinin (IL-6) düzeylerinde bazal değerlere göre hızlı bir azalma gözlenmiştir. Kıkırdakhasarından sorumlu olan dokunun yeniden yapılanması sürecine yol açan matriksmetalloproteinazların (MMP-1 ve MMP-3) düzeyleri de HUMIRA uygulamasından sonradüşmüştür. HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda kronik inflamasyonun hematolojikbulgularında çoğunlukla düzelme meydana gelmiştir.

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit, Crohn hastalığı ve ülseratif koliti olan hastalarda, HUMIRA tedavisinden sonra CRP düzeylerinde de hızlı bir düşüş gözlemlenmiştir. Crohnhastalığı bulunan hastalarda,TNFa ekspresyonundaki anlamlı azalma da dahil olmak üzere,kolondaki enflamasyon markerleri eksprese eden hücre sayısında düşüş olduğu gözlenmiştir.İntestinal mukozada yapılan endoskopik araştırmalarda, adalimumab ile tedavi edilenhastalarda mukoza iyileşmesine ilişkin kanıtlar olduğu gösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Romatoid Artrit

HUMIRA’nm romatoid artrit tedavisindeki etkililiği ve güvenliliği 3000’den fazla bazıları 120 aya dek tedavi edilen orta dereceli-ciddi aktif romatoid artriti olan, 18 yaşından büyükhastalarda, pivotal çalışmalarda değerlendirilmiştir.

RA çalışma I ve III’e en az bir hastalık modifıye edici anti-romatizmal ilaç tedavisinin başarısız olduğu haftada 12,5-25 mg (metotreksat intoleransı olanlarda 10 mg) sabit dozdakimetotreksat tedavisiyle yeterli etki görülmeyen 271 ve 619 hasta dahil edilmiştir.

RA çalışma II’de en az bir hastalık modifıye edici anti-romatizmal ilaç tedavisinin başarısız olan 544 hastada değerlendirilmiştir.

RA araştırması III için açık etiketli uzatma fazında, ACR yanıtı veren hastaların çoğunda, 10 yıla varan izleme döneminde yanıt devam etmiştir. 207 hastadan 81’i, 10 yıl boyunca ikihaftada bir 40 mg HUMIRA kullanmayı sürdürmüştür. Bunlar arasında, 64 hastada (%79.0)ACR 20 yanıtları, 56 hastada (%69.1) ACR 50 yanıtları ve 43 hastada (%53.1), ACR 70yanıtları elde edilmiştir.

RA çalışma IV’de başka anti-romatizmal ilaç kullanmayan veya mevcut romatolojik tedavilerini sürdürmelerine izin verilmiş olan 636 hastada değerlendirilmiştir.

RA araştırması I-IV’te, HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda, tedaviye başlandıktan sonra bir- iki hafta gibi erken bir sürede, plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı ACR 20 ve50 yanıtları elde edilmiştir.

V numaralı çalışmada, daha önce hiç metotreksat kullanmamış, erken dönemli (ortalama hastalık süresi 9 aydan daha az), orta derecede veya şiddetli aktif romatoid artriti olan 799erişkin hasta 2 yıla kadar değerlendirilmiştir.

RA araştırması V’te, 52. Ve 104. haftada HUMIRA ve metotreksat içeren kombinasyon (n=268) tedavisi ile, metotreksat monoterapisi (n=274) ve HUMIRA monoterapisine (n=257)kıyasla daha hızlı ve anlamlı ölçüde daha büyük ACR yanıtları elde edilmiştir. 104. haftada,ACR 20/50/70 yanıt veren hasta oranı, MTX monoterapisinde sırasıyla %56.0/%42.8/%28.4;HUMIRA monoterapi sinde sırasıyla %49.3 /%36.9/%28.1 ve HUMIRA/MTX kombinetedavisinde sırasıyla %69.4/%59.0/46.6 olarak belirlenmiştir. HUMIRA/MTX kombinetedavisi MTX ve HUMIRA monoterapilerinden istatistiki olarak anlamlı (p<0.001) üstünlükgöstermiştir. İki monoterapi grubunda yanıtlar benzerdir (ACR 70 yanıtı için p değeri 52. ve104. Haftada sırasıyla 0.656 ve 0.864’dür).

52. haftada HUMIRA/metotreksat kombinasyon tedavisi gören hastaların %42,9’unda klinik remisyon (DAS28<2,6) sağlanırken, bu oran metotreksat monoterapisi alan hastalarda %20,6ve HUMIRA monoterapisi alan hastalarda %23,4 olmuştur. HUMIRA/metotreksatkombinasyon tedavisi, hastalarda “düşük düzeyli hastalık hali” sağlanmasında metotreksat veHUMIRA monoterapilerinden klinik ve istatistik olarak daha üstündür (sırasıyla p <0,001 vep <0,001). İki monoterapi kolundaki yanıtlar benzerdir (p=0,447).

Radvografık Yanıt

Hastalardaki ortalama romatoid artrit süresinin yaklaşık 11 yıl olduğu III numaralı çalışmada, yapısal eklem harabiyeti radyografık olarak değerlendirilmiş ve modifıye total Sharp skoru vebileşenlerinde, erozyon skorunda ve eklem aralığı daralma skorunda değişim şeklinde ifadeedilmiştir. HUMIRA/metotreksat hastalan 6 ve 12. aylarda, tek başına metotreksat alanhastalara kıyasla anlamlı olarak daha az radyografık progresyon göstermişlerdir.

On yılda, başlangıçta iki haftada bir 40 mg HUMIRA ile tedavi edilen 207 hastanın 79’u radyografık olarak değerlendirilmiştir. Bu hastaların 40’ınde, mTSS’de başlangıca göre 0.5 yada daha az değişiklik olarak tanımlanan yapısal hasar progresyonu görülmemiştir. V numaralıçalışmada, yapısal eklem hasarı radyografık olarak değerlendirilmiş ve modifıye total Sharpskorunda değişim şeklinde ifade edilmiştir. 52 ve 104 haftalık tedavilerden sonra progresyongöstermeyen (modifıye total Sharp skorunda başlangıç dönemine göre değişim < 0,5)hastaların yüzdesi, HUMIRA/metotreksat kombinasyon tedavisi ile (sırasıyla %63,8ve %61,2), metotreksat monoterapisi (sırasıyla %37,4 ve %33,5, p<0,001) ve HUMIRAmonoterapisine (sırasıyla %50,7, p<0,002 ve %44,5, p<0,001) kıyasla anlamlı derecede dahayüksektir.

Yasam Kalitesi ve Fiziksel Fonksiyon

Başlangıçtaki beş adet pivotal çalışmanın hepsinde de, Sağlık Değerlendirme Anketi’nin (HAQ) iş göremezlik indeksi kullanılarak sağlığa ilişkin yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyondeğerlendirilmiştir. Dört çalışmanın tümünde, HUMIRA’nm bütün dozları/doz şemalarıplasebo ile karşılaştırıldığında 6. ayda HAQ anketinin iş göremezlik indeksinde başlangıçdönemine göre istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olduğu görülmüş ve aynı durum IIInumaralı çalışmada 52. haftada da gözlenmiştir.

Kısa Sağlık Araştırma Formu (SF 36) sonuçlan beş çalışmanın tümünde, fiziksel bileşen özeti (PCS) skorları istatistiksel anlamlılık taşıyacak şekilde, HUMIRA’nm bütün dozlan/dozşemaları için bu bulguları desteklemektedir; ağrı ve canlılık alan skorlan ise, iki haftada bir 40mg dozu için istatistiksel olarak anlamlıdır. Kronik hastalık tedavisi fonksiyoneldeğerlendirme (FACIT) skorlarının değerlendirildiği üç çalışmanın hepsinde de (Çalışma I,III, IV), bu skorlar ile ölçülen yorgunluğu istatistiksel olarak anlamlı bir azalma vardır. IIInumaralı çalışmada fiziksel fonksiyondaki iyileşmeler, açık etiketli tedavinin 260. haftasında(60 ay) da devam etmektedir.

V numaralı çalışmada HAQ iş göremezlik indeksi ve SF 36’nın fiziksel bileşenindeki iyileşmeler, HUMIRA/metotreksat kombinasyon tedavisi ile, metotreksat monoterapisi veHUMIRA monoterapisine kıyasla 52. haftada daha yüksektir ve bu yükseklik 104. haftada dadevam etmektedir (p <0,001).

Poliartiküler iüvenil idiyopatik artrit (JIA)

HUMIRA’nm güvenliliği ve etkililiği poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit olan 171 çocukta (4-17 yaş) çok merkezli, randomize, çift-kör, paralel-gruplu bir çalışmada değerlendirildi.Açık etiket giriş fazında (OL LI) hastalar, MTX (metotreksat) ile tedavi edilen veyaçalışmadan en az 2 hafta önce MTX (metotreksat) ile tedavisi sonlandırılan iki gruptakademelendirildiler. -Hastalar NSAİİ ve/veya prednisonun stabil dozlarında (<0,2 mg/kg/günveya maksimum 10 mg/gün) kaldılar. OL LI fazında, tüm hastalar 16 hafta boyunca ikihaftada bir 24 mg/m^2,den maksimum 40 mg’a kadar HUMIRA aldılar. Hastaların yaş ve OLLI fazında aldıkları minimum, ortalama ve maksimum dozlara göre dağılımı Tablo l’desunulmaktadır.

Tablo 1: Hastaların yaş ve OL LI fazında aldıkları adalimumab dozuna göre dağılımı

Pediatrik ACR 30 yanıtını 16. haftada gösteren hastalar, çift-kör fazda randomize edilmiştir. Hastalık alevlenme kriteri, 6 Pediatrik ACR temel kriterinden 3 veya 3’ten fazlasındabaşlangıçtan >%30 kötüleşme, >2 aktif eklem, ve 6 kriterin en fazla 1’inde >%30 iyileşmeolarak tanımlanmıştır.

32. haftanın sonunda Humira/MTX kombinasyon tedavisinde hastaların %36.8’inde, MTX monoterapisinde hastaların %64.9’inde, Humira monoterapisinde hastaların %43.3’inde ,plasebo hastalarının %71.4’inde hastalık alevlenmiştir. Hastalık alevlenmesine kadar geçenmediyan süre is sırası ile >32 hafta, 20 hafta, >32 hafta ve 14 haftadır.

16. haftada yanıt verenler (n=144) arasından, çalışma boyunca HUMİRA alan hastalarda OLE fazında Pediatrik ACR 30/50/70/90 yanıtları 6 yıla varan bir süre boyunca devam etmiştir.Başlangıçta yaş grubu 4-17 olan 19 olguda tedaviye > 6 yıl devam edilmiştir.

Yanıtların genel olarak iyi olduğu ve HUMİRA ve metotreksat kombinasyonu ile tedavi edilen hastalara kıyasla daha az sayıda hastada antikor geliştiği saptanmıştır. HUMIRA’nın,metotreksat ile kombinasyon halinde kullanılması ve metotreksat kullanımını uygun olmadığıhastalarda monoterapi olarak kullanılması önerilmektedir.

Aksiyal Spondiloartrit Ankilozan Spondilit (AS)

315 hastalı daha büyük 2 çalışmada sonuçlar, HUMİRA ile tedavi edilen hastaların, ankilozan spondilit bulgu ve semptomlarında plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecededaha fazla iyileşme sağladıklarını göstermiştir. Anlamlı yanıt ilk kez 2. haftada gözlenmiştirve 24. haftaya kadar devam etmiştir (Tablo 2)

Tablo 2: Plasebo Kontrollü AS Çalışmasında (Çalışma VIII) Etkililik Yanıtları _Bulgu ve Semptomlarda Azalma_

• p<0,001 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı, 2, 12 ve 24. haftalarda HUMİRA ve plasebo arasındaki tüm

karşılaştırmalar için < 0,01 ^a Ankilozan Spondilit değerlendirmeleri^b Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivitesi İndeksi

HUMİRA ile tedavi edilen hastalarda gerek SF 36, gerekse Ankilozan Spondilit Yaşam Kalitesi Anketinde (ASQoL) 12. haftada anlamlı olarak daha büyük iyileşme elde edilmiştirve bu iyileşme 24. haftaya kadar kalıcı olmuştur.

Radvografik AS kanıtı olmayan Aksiyal Spondiloartrit

HUMİRA, randomize, 12 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, > 1 NSAID tedavisine yeterli yanıt vermeyen ya da bu tedaviyi tolere edemeyen veya NSAIDTer için birkontrendikasyonun bulunduğu radyografık bulgusu olmayan aktif aksiyal spondiloartritli(başlangıçtaki ortalama hastalık aktivitesi skoru [Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivitesiİndeksi (BASDAI)], Humira ile tedavi edilen hastalar için 6,4 ve plasebo uygulanan hastalariçin 6.5 idi.) 185 hasta üzerinde değerlendirildi.

Çift- kör dönemi, 144 haftaya kadar süren, ilave bir açık etiketli dönem izlemiştir. 12. haftadaki sonuçlar, Humira ile tedavi edilen hastalardaki radyografık AS kanıtı olmayanaksiyal spondiloartritli belirti ve semptomları, plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyaslaistatistiksel olarak anlamlı bir düzelme göstermiştir

Humira kullanan hastaların ASAS (Uluslararası Spondiloartrit Değerlendirme Derneği) 40/20, ASAS 5/6 ve BASDAI (Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivitesi İndeksi) 50yanıtları 12. Haftada sırasıyla %36, %52, %31 ve %35 olarak saptanmıştır.

Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyon, HAQ-S ve SF-36 anketleri kullanılarak değerlendirilmiştir. Humira’nın, başlangıçtan 12. haftaya kadar HAQ-S toplam skoru ve SF-36 Fiziksel Bileşen Skorunda (PCS) plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı ölçüde dahabüyük bir düzelme sağladığı gösterilmiştir

Psöriyatik Artrit

HUMİRA, plasebo kontrollü çalışmada, orta dereceli ile şiddetli aktif psöriyatik artrit hastalarında incelenmiştir. 24 hafta süreli çalışmada, non-steroid anti-enflamatuvar ilaçtedavisine yetersiz yanıt veren 313 erişkin hasta tedavi edilmiştir; bunların yaklaşık %50’simetotreksat almaktaydı.

Humira kullanan hasta grubunda (N=151) ACR 20 yanıtı 12 ve 24. Haftalarda %58 ve %57, plaseboda ise sırası ile %14 ve %15 idi. Humira kullanan hasta grubunda ACR 50 12 ve 24.Haftalarda sırası ile %36, %39, ACR 70 12. ve 24. haftada %20 ve %23 idi.

HUMİRA tedavisinin periferal eklem hasarı gelişmesini azaltması, plasebo ile karşılaştırıldığında, başlangıçtan itibaren değişim olarak alındığında, mTSS skoru (ortalama +SD) 0,8±2,5 plasebo grubunda (24. haftada) ve 0,0±1.9 HUMİRA grubunda (48. haftada)olmuştur (p<0,001).

HUMİRA ile tedavi edilen ve başlangıçtan itibaren 48. haftaya kadar radyografık progresyon olmayan hastalardan (n=102) %84’ünde, tedavinin 144 haftalık süresi boyunca radyografıkprogresyon görülmemiştir.

HUMİRA ile tedavi edilen hastalar 24. haftada, HAQ ve Kısa Sağlık Araştırma Formu (SF 36) olarak değerlendirildiğinde, plasebo uygulanan hastalara göre istatistiksel olarak önemlifiziksel fonksiyon gelişmesi göstermiştir. Fiziksel fonksiyonların iyileşmesi, açık etiketliuzatma çalışmasında 136. haftaya kadar devam etmiştir.

Crohn Hastalığı

Multipl HUMİRA dozlarının güvenliliği ve etkililiği, 1400’ü aşkın orta dereceli veya şiddetli Crohn hastalığı bulunan hastada (Crohn Hastalığı Aktivite İndeksi (CDAI) >220 ve <450)randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çalışmalarda değerlendirilmiştir. Aminosalisilatların,kortikosteroidlerin ve/veya immünomodülatör ajanların stabil dozlarda eş zamanlıkullanımına izin verilmiştir ve hastaların %80’i bu ilaçlardan en az birini almaya devametmiştir.

Klinik remisyonun indüksiyonu (CDAI<150 olarak tanımlanmıştır) iki çalışmada, CD Çalışması I ve CD Çalışması II değerlendirilmiştir. CD Çalışması I’de daha önce TNF blokerikullanmamış olan 299 hasta dört tedavi grubundan birine randomize edilmiştir;-plasebo160/80, 80/40, 40/20. Tedavi 0. ve haftada verilmiştir. CD Çalışması II’de infliksimaba yanıtıkaybolmuş veya tolere edemeyen 325 hasta, 0. haftada 160 mg ve 2. haftada 80 mg HUMIRAveya 0. hafta ve 2. haftada plaseboya randomize edilmişlerdir.

Klinik remisyonun idamesi CD Çalışması IITde değerlendirilmiştir. CD Çalışması III’de 854 hasta, önce açık etiketli olarak 0. haftada 80 mg HUMIRA ve 2. haftada 40 mg HUMIRAalmışlardır. Hastalar daha sonra 4. haftada iki haftada bir 40 mg HUMIRA veya plaseboyarandomize edilmişlerdir, toplam çalışma süresi 56 haftadır. 4. haftada klinik yanıt verenhastalar (CR-70 = CDAI>70 kadar düşüş) 4. haftada klinik yanıt vermeyenlerden ayrı olarakanaliz edilmişlerdir. Sekizinci haftadan sonra kortikosteroidin azaltılarak kesilmesine izinverilmiştir.

CD Çalışması I’de 4. haftada klinik remisyon ve klinik yanıt plasebo/HUMIRA 80/40/HUMIRA 160/80 için sırasıyla %12, %24 ve %36 (p<0.001) ile %24, %37 ve %49(p<0.01) bulunmuştur. CD Çalışması IFde 4. haftada klinik remisyon ve klinik yanıtplasebo/HUMIRA 160/80 mg için sırasıyla %7 ve %21 (p<0.001) ile %25 ve %38 (p<0.01)bulunmuştur.

Sekizinci haftada, 160/80 mg ve 80/40 mg rejimleriyle benzer remisyon oranları gözlenmiş ve 160/80 mg grubunda advers olaylar daha sık olarak bildirilmiştir.

CD Çalışması IIFte, 4. haftada hastaların %58’i (499/854) klinik yanıt vermiştir. Hastaların %48’i, daha önce başka TNF-blokerleri uygulanmış olan hastalardanoluşmuştur.Klinik remisyon sonuçlan, daha önce TNF-blokeri uygulanmasına bağlıolmaksızın rölatif olarak sabit kalmıştır.

56. haftada plasebo ile karşılaştırdığında hastalığa bağlı hastaneye yatma ve cerrahi HUMIRA ile istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde azalmıştır.

4. haftada yanıt vermeyen hastalar arasından, HUMIRA idame grubunda 12. haftada yanıt verenlerin oranı %43 iken plasebo idame hastalarında bu oran %30 olmuştur. Bu sonuçlar 4.haftada yanıt vermeyen bazı hastaların, sürdürülen idame tedavisinden 12. haftada yarargörebileceğini düşündürmektedir. On ikinci haftadan sonra sürdürülen tedavi anlamlı ölçüdedaha fazla yanıtla sonuçlanmamıştır (bakınız bölüm 4.2).

CD araştırması I’de 117/276 hasta ve CD araştırması II ve IlI’ten 272/777 hasta en az 3 yıl boyunca açık etiketli olarak adalimumab tedavisi ile izlenmiştir. Sırasıyla 88 ve 189 hastaklinik remisyonda kalmaya devam etmiştir. Klinik yanıt (CR-100) sırasıyla 102 ve 233hastada devam ettirilmiştir.

Yasam Kalitesi

CD Çalışması I ve CD Çalışması IFde plaseboyla karşılaştırıldığında, HUMIRA 80/40 mg ve 160/80 mg tedavisine randomize edilmiş hastalarda 4 haftada hastalığa özgü inflamatuarbarsak hastalığı anketi (IBDQ) total skorunda istatistiksel olarak anlamlı düzelme elde edilmişve CD Araştırması IlI’ün 26. ve 56. haftalarında adalimumab tedavi gruplarında IBDQbaşlangıç skorlarında plasebo grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı düzelmegörülmüştür.

Ulseratif Kolit

Çoklu HUMIRA dozlarının güvenilirliği ve etkililiği, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü indüksiyon ve idame çalışmalarında orta şiddetli ila şiddetli ülseratif koliti (6-12 arasındaMayo skoru ile birlikte endoskopi alt skorun 2-3 arasında olması) bulunan erişkin hastalardadeğerlendirilmiştir.

160/80 mg Humira ile indüksiyon dozu alanlar, (sırasıyla %17’ye karşı %9, p=0.019) 8. Haftada plaseboya karşı istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha yüksek oranlarda klinikremisyon sağlamıştır. 8. Haftada remisyonda olan Humira tedavisi alanlardan 21/41 (%51)olgu 52. Haftada remisyondadır.

İdame çalışmasında, 248 hasta 0. Haftada 160 mg, 2. Haftada 80 mg ve iki haftada bir 40 mg Humira almış, 246 hasta ise plasebo almıştır. Klinik sonuçlar 8. Haftadaki remisyonindüksiyonu ve 52. Haftadaki remisyon idamesi yönünden değerlendirilmiştir.

Humira kullanan hasta grubunda 52. haftada klinik yanıt, klinik remisyon, mukozal iyileşme ve > 90 gün steroidsiz remisyon sırası ile %30, %17, %25 ve %13 idi. Hafta 8 ve 52sürdürülen yanıt, sürdürülen remisyon ve sürdürülen mukozal iyileşme sırası ile %24, %8ve %19 idi.

8. Haftada yanıt veren hastalardan, 52. Hafta itibariyle %47’si yanıt vermiş, %29’u remisyona girmiş, %41’inde mukozal iyileşme tespit edilmiş ve %20’si de 90 gün veya daha uzunsüreyle steroidsiz remisyona girmiştir.

Hastaların yaklaşık %40T İnfliksimab ile anti-TNF tedavisinde başarısız olmuşlardır.Anti-TNF ile tedavi görmemiş (naif) hastalardakine kıyasla, bu hastalarda adalimumab etkililiği azalmıştır.Önceki Anti-TNF tedavisinde başarısız olan hastalar arasında; 52. Haftada plaseboile %3 ve adalimumab ile %10 remisyona ulaşılmıştır.

Kontrollü indüksiyon ve idame çalışmalarındaki hastalar, açık etiketli uzun süreli uzatma çalışmasına geçiş hakkına sahip olmuştur. Devam eden 3 yıllık tedavide kısmi Mayo skorunagöre %75 (301/402) klinik remisyona devam etmiştir

Hastaneye Yatış oranları:

İndüksiyon ve idame çalışmalarının 52 haftalık süresi boyunca, tüm nedenlere bağlı ve Ülseratif Kolit ilintili hastaneye yatış oranlarının plasebo kolu ile karşılaştırıldığındaadalimumab ile tedavi edilen kolda daha düşük olduğu gözlemlenmiştir. Tüm nedenlere bağlıhastaneye yatışlar, adalimumab ile tedavi edilen grupta hasta yılı başına 0,18 iken bu oranplasebo grubunda hasta yılı başına 0,26 olmuştur. Aynı şekilde Ülseratif Kolit ilintilihastaneye yatışların oranlan, sırasıyla adalimumab ve plasebo kollarında hasta yılı başına 0,12ve 0,22 olmuştur.

Yaşam Kalitesi:

UC-II çalışmasında, adalimumab ile yürütülen tedavi İnflamatuvar Barsak Hastalığı Anketi (IBDQ) skorlannda iyileşmelere neden olmuştur.

Psöriyazis

Psöriyazis Çalışması I’de üç tedavi dönemi içinde 1212 orta derecede veya şiddetli plak psöriyazis hasta değerlendirilmiştir. A Döneminde, hastalar plasebo veya başlangıç 80 mgHUMIRA dozunu takiben, başlangıç dozundan bir hafta sonra başlanarak iki haftada bir 40mg HUMIRA almışlardır. 16 haftalık tedaviden sonra en az PASI 75 yanıtına ulaşan hastalar(PASI skorunda başlangıca göre en az %75 düzelme olması) B Dönemine girmişler ve ikihaftada bir açık etiketli olarak 40 mg HUMIRA almışlardır. Hafta 33’de >PASI 75 yanıtınısürdüren ve A Döneminde orijinal olarak aktif terapiye randomize edilmiş olan hastalar,tekrar randomize edilerek C Döneminde 19 hafta boyunca, iki haftada bir 40 mg HUMIRAtedavisi veya plasebo almışlardır.

Psöriyazis Çalışması IFde, 271 orta derecede veya şiddetli plak psöriyazis hastada metotreksat ve plasebo karşısında HUMIRA’nm etkililiği ve güvenliliği karşılaştırılmıştır.Hastalar plasebo, başlangıç dozu olarak MTX 7,5 mg almışlar ve daha sonra doz, hafta 12’yekadar artırılarak 25 mg maksimum doza ulaşmıştır veya 16 hafta boyunca 80 mg HUMIRAbaşlangıç dozunu takiben iki haftada bir 40 mg (başlangıç dozundan bir hafta sonrabaşlayarak) verilmiştir. Hafta 8 ve/veya hafta 12’de > PASI 50 yanıtına ulaşan MTX alanhastalarda, doz daha fazla artırılmamıştır.

Psöriazis Çalışması III’de randomize, çift-kör bir çalışmada sistemik tedavi için orta veya şiddetli derecede kronik plak psöriazisi ve el ve/veya ayak psöriazisi bulunan 71 hastadaHumira’nın etkililiği ve güvenliliği plasebo ile karşılaştırılmıştır. Hastalar başlangıç dozuolarak 80 mg ve bunu takiben iki haftada bir 40 mg Humira (ilk dozdan 1 hafta sonrabaşlayacak şekilde) ya da 16 hafta boyunca plasebo almışlardır.

DLÇI’de (Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi) plasebo ve MTX (Çalışma II) ile karşılaştırıldığında, başlangıca göre 16. haftada anlamlı düzelmeler olduğu gösterilmiştir.

I. Çalışmada, Humira alan daha fazla sayıda hasta, birincil sonlamın noktasına ulaşmıştır.Birincil sonlamın noktası olan, başlangıca kıyasla 16. Haftada PASI 75 yanıtına ulaşanhastaların oranı, Plasebo alan hastaların oranı (%6,5) ile karşılaştırıldığında %70,9 olmuştur.

II. Çalışmada, HUMIRA alan daha fazla sayıda hasta, MTX veya Plasebo almış olanlarlakarşılaştırıldığında aynı birincil sonlamın noktasına ulaşmıştır (%79,6’a karşın %35,5ve %18,9). PASI 75 yanıtı veren ve I. Çalışmanın B Döneminde plasebo almış olan anlamlıölçüde daha fazla sayıda hastada yetersiz yanıt kaybı görülmüştür. Bazı hastaların açık etiketlitedavi ile yanıtı geri kazanması mümkün olmamıştır. 16. ve 33. Haftalarda PASI 75 yanıtıverenlerin %74,7’sinde PASI 75 yanıtı idame etmiştir ve toplamda 160 hafta süresince açıketiketli uzatma döneminde de devam etmiştir. III. Çalışmada, hafta 16’da, sadece plasebo alanhastalara kıyasla, Humira alan hastaların istatistiksel olarak anlamlı derecede büyük birçoğunluğunda, el ve/veya ayaklarda ‘temiz’ veya ‘hemen hemen temiz’ PGA sonucu eldeedilmiştir. (Humira için %30.6, plasebo için %4.3, [P=0.014]

Açık etiketli bir uzatma çalışmasında, PASI skorunun %50’nin altında olması nedeniyle dozu iki haftada bir 40 mg’dan haftada 40 mg’a yükseltilen hastalar, doz yükseltildikten 12 haftasonra değerlendirildiğinde, hastaların 93/349’unda (%26.6) yeniden PASI 75 yanıtı eldeedilmiştir.

İmmünoienite

Anti-adalimumab antikorlarının oluşumu, adalimumabın klerensinde artış, etkililiğinde ise azalma ile ilişkilidir. Anti-adalimumab antikorları varlığıyla advers olaylar arasında görünürbir bağıntı bulunmamaktadır.

RA Çalışmaları I, II ve IIFdeki hastalar, 6’dan 12. aya kadar olan dönemde anti-adalimumab antikorları bakımından çok sayıda zaman noktasında test edilmiştir. Pivotal çalışmalarda, anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen 1053 hastanın 58’inde (%5,5)saptanmış, plasebo ile bu oran 2/370 (%0,5) olmuştur. Eş zamanlı metotreksat verilmeyenhastalarda insidans %12.4 iken, adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarda%0.6 idi.

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastalarında, adalimumab ile tedavi edilen 171 hastanın 27’sinde (%15,8) adalimumab antikorları saptanmıştır. Eş zamanlı metotreksat verilmeyenhastalarda insidans 22/86 (%25,6) iken, adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiğihastalarda 5/85 (%5.9) oldu.

Psöriyatik artritli hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen 376 hastanın 38’inde (%10) saptanmıştır. Eş zamanlı metotreksat verilmeyen hastalarda insidans%13,5 (24/178 hasta) iken, adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarda %7oldu (198 hastadan 14’ü).

Ankilozan spondilitli hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen 204 hastanın 17’sinde (%8,3) saptanmıştır. Eş zamanlı metotreksat verilmeyen hastalardainsidans 16/185 (%8,6) iken, adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarda 1/19(%5,3) oldu.

Crohn hastalığı olan hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen 269 hastanın T sinde (%2,6) saptanmıştır ve ülseratif kolit hastalığı olan hastalarda ise 487hastanın 19 ‘sinde ( %3,9) saptanmıştır.

Psöriyazisli hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen 920 hastanın 77’sinde (%8,4) saptanmıştır.

İmmunoj eni site analizleri ürün için spesifik olduğundan bu üründeki antikor oranlarının başka ürünlerle karşılaştırılması uygun değildir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

40 mg’lık tek bir dozun subkütan uygulanmasından sonra adalimumabın absorpsiyonu ve dağılımı yavaştır ve doruk serum konsantrasyonlarına uygulamadan yaklaşık 5 gün sonraulaşılmaktadır. HUMIRA ile yapılan 3 çalışmada, 40 mg’lık tek bir subkütan dozu takiben,ortalama mutlak biyoyararlanımı %64 olmuştur. 0.25 ile 10 mg/kg arasında değişen tekintravenöz dozdan sonraki konsantrasyonlar dozla orantılıdır.

0.5 mg/kg (~40 mg) dozlarından sonra klerensler tipik olarak 11-15 ml/saat arasındadır. Romatoid artritli hastalarda 2 haftada bir 40 mg dozunda subkütan HUMIRA uygulamasınıtakiben ortalama kararlı durum konsantrasyonları eş zamanlı uygulanan metotreksatolmaksızın yaklaşık 5 mikrogram/ml ve eş zamanlı uygulanan metotreksat ile 8-9mikrogram/ml’dır. Kararlı durumda serum adalimumabın çukur düzeyleri 2 haftada bir vehaftada bir 20, 40 ve 80 mg’lık subkütan dozu takiben doz ile kabaca orantılı biçimdeyükselmiştir.

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit (JIA) hastalarına iki haftada bir subkutan olarak 24 mg/m² (maksimum 40 mg’a kadar) uygulanmasının ardından kararlı durum serumadalimumab çukur konsantrasyonu, HUMIRA monoterapisinde 5.6 ± 5.6 pg/ml (%102 CV)ve metotreksat ile birlikte 10.9 ± 5.2 pg/ml’dir (%47.7 CV).

Crohn hastalığı olan hastalarda, 0. haftada 80 mg HUMIRA yükleme dozunu takiben 2. haftada 40 mg HUMIRA dozu ile indüksiyon döneminde ortalama 5.5 mikrogram/ml olanserum adalimumab vadi konsantrasyonlarına ulaşılmıştır. 0. haftada 160 mg HUMIRAyükleme dozunu takiben 2. haftada 80 mg HUMIRA ile, indüksiyon döneminde ortalama12 mikrogram/ml serum adalimumab vadi konsantrasyonlarına ulaşılmıştır. İki haftada bir40 mg HUMIRA idame dozu alan Crohn hastalığı hastalarında ortalama 7 mikrogram/ml olanortalama kararlı durum vadi düzeyleri gözlemlenmiştir.

Psöriyazisli hastalarda, iki haftada bir adalimumab 40 mg monoterapisiyle 5 mikrogram/ml olan ortalama kararlı durum vadi konsantrasyonuna ulaşılmıştır.

Dağılım

Romatoid artrit hastalarında adalimumabın tek doz farmakokinetiği 0.25 ila 10 mg/kg doz aralığında birkaç çalışmada tayin edilmiştir. Dağılım hacmi (Vss) 4.7 ila 6.0 litredir.Romatoid artrit hastalarının sinovyal sıvılarındaki adalimumab konsantrasyonları serumdakikonsantrasyonun %31-%96’sı arasındadır.

Biyotransformasvon:

Adalimumabın biyotransformasyonu klinik çalışmalarda incelenmemiştir.

Eliminasvon:

Bin üçyüzden fazla hastadan alınan veriler üzerinde yürütülen popülasyon farmakokinetik analizleri, adalimumab görünür klerensinin vücut ağırlığında artış ile arttığını açığaçıkarmıştır. Kilo farklılıklarına göre uyarlama yapıldıktan sonra, cinsiyet ve yaşınadalimumab klerensini minimal düzeyde etkiledikleri görülmüştür. Serum serbestadalimumab (anti-adalimumab antikorlarına [AAA] bağlı olmayan) konsantrasyonlarının,AAA düzeyleri ölçülebilen hastalarda daha düşük olduğu gözlenmiştir.

Karaciğer ya da böbrek bozukluğu olan hastalarda HUMIRA ile çalışma yapılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler tek doz toksisitesi, yinelenen doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarına dayanarak insanlarda özel bir tehlike olmadığını göstermiştir.

Sinomologus maymunlarında 0, 30 ve 100 mg/kg dozlarında bir embriyo-fetal gelişimsel toksisite/perinatal gelişim çalışması yapılmış (her bir grupta 9-17 maymun vardır) vefetüslerde adalimumaba bağlı hasara ilişkin bulgular görülmemiştir. Adalimumab ilekarsinoj eni site çalışmaları, fertilite ve postnatal toksisite için standart değerlendirmeçalışmaları yapılmamıştır çünkü kemirgen TNF’sine karşı sınırlı çapraz reaktivitesi olan birantikor ve kemirgenlerde nötralizan antikor gelişimi için uygun bir model bulunmamaktadır.