Uyarılar

65 yaş üstü hastalarda ölümle sonuçlanabilecek ciddi enfeksiyon riski 65 yaş altındakilere göre daha yüksektir.

Geriyatrik kullanım

HUMİRA ile tedavi edilen vakalarda ciddi enfeksiyon görülme sıklığı 65 yaş üzeri (% 3.5) vakalarda , 65 yaş ve altındaki yaşlardaki (% 1.5 ) vakalara göre daha yüksektir. Bazı vakalarölüm ile sonuçlanmıştır.Genellikle yaşlı popülasyonda enfeksiyon insidansı daha yüksekolduğu için yaşlılar tedavi edilirken dikkat edilmelidir.

Pedivatrik kullanım

HUMIRA ile 2 yaşın altındaki çocuklarda çalışma yapılmamıştır.

Enfeksiyonlar

TNF-antagonitleri alan hastalar ciddi enfeksiyonlara daha fazla açıktır. Akciğer fonksiyon yetmezliği enfeksiyon gelişme riskini arttırabilir. Hastalar HUMIRA tedavisinden önce,tedavi sırasında ve tedaviden sonra, tüberküloz dahil olmak üzere enfeksiyonlar açısındanyakından izlenmelidir. Adalimumabın eliminasyonu dört aya kadar uzayabildiğinden,izlemeye bu dönem boyunca devam edilmelidir.

HUMIRA tedavisi, kronik veya lokalize enfeksiyonlar dahil aktif enfeksiyonları olan hastalarda, enfeksiyon kontrol altına alınana kadar başlatılmamalıdır. Tüberküloza maruzkalan hastalarda veya tüberküloz veya endemik mikoz (histoplazmoz, koksidiyomikoz veyablastomikoz) riski yüksek alanlarda, seyahat eden hastalarda HUMIRA tedavisi başlatılmadanönce yarar/risk oranı dikkatle tartılmalıdır (Bkz. Diğer fırsatçı enfeksiyonlar).

HUMIRA tedavisi sırasında yeni bir enfeksiyon gelişen hastalar yakından izlenmelidir ve tam bir tanısal değerlendirmeye tabi tutulmalıdır. Bir hastada yeni bir ciddi enfeksiyon veya sepsisgeliştiğinde HUMIRA uygulaması kesilmelidir ve enfeksiyon kontrol altına alınan dek uygunantimikrobiyal veya antifungal tedavi başlatılmalıdır. Tekrarlayan enfeksiyon öyküsü olanhastalarda veya hastada enfeksiyona predispozisyon yaratan, eş zamanlı immünosüpresifilaçların kullanımı dahil altta yatan nedenler bulunduğunda, doktorlar HUMIRA kullanımıkonusunda dikkatli olmalıdır.

HUMIRA, fırsatçı fungal enfeksiyonların ortaya çıkması için zemin oluşturabilir. Bu enfeksiyonların bazıları ölüm ile sonuçlanmıştır. Hastada aktif fungal enfeksiyon veya invazifmantar enfeksiyonu riski varsa yarar/zarar oranı dikkatle tartılmalıdır.

Ciddi enfeksiyonlar

TNF -alfa blokörü ilaçlarla tedavi olan hastalarda legionella ve listeria’yı da içeren bakteriyel, mikobakteriyel, invazif fungal (yaygın veya akciğer dışı histoplazmoz, aspergilloz,koksidiyomikoz), viral, parazitik enfeksiyonlara bağlı ölüme veya hastaneye yatışa sebepolabilen, çoklu-organ sistem ve bölgeleri etkileyebilen ciddi enfeksiyon riski artmıştır.

HUMIRA dahil TNF antagonisti kullanan hastalarda, sepsis, kandidiyazis, ve pnömosistiz bildirilmiştir. Ciddi enfeksiyonların bir çoğu, eş zamanlı immünosüpresif tedavi alanhastalarda görülmüştür. Bu da mevcut hastalıklarına ek olarak enfeksiyonlara karşı yatkınlığayol açabilmektedir.

Klinik çalışmalarda HUMIRA almakta olan hastalarda ciddi enfeksiyon riskinin artmış olduğu gösterilmiştir ve pazarlama sonrası dönemdeki bildirimler de bu bulguyudesteklemektedir. Bunlardan özellikle önem taşıyanları pnömoni, piyelonefrit, septik artrit veseptisemi gibi enfeksiyonlardır.

Tüberküloz

HUMIRA almakta olan hastalarda reaktivasyon ve yeni başlayan tüberküloz da dahil olmak üzere, tüberküloz ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bu bildirimlerin büyük çoğunluğundatüberkülozun akciğer ve akciğer dışı (dissemine) tüberküloz olduğuna dikkat edilmelidir.

HUMIRA tedavisine başlanmadan önce bütün hastalar gerek aktif, gerekse inaktif (latent) tüberküloz enfeksiyonu yönünden değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme, kişide tüberkülozhikayesi veya daha önce aktif tüberkülozu olan hastalar ile temas öyküsü ve önceki ve/veyahalen sürmekte olan immünosüpresif tedavileri dahil ayrıntılı bir tıbbi değerlendirmeiçermelidir.-Bütün hastalarda uygun tarama testleri (tüberkülin deri testi ve akciğer röntgeni)yapılmalıdır (yerel öneriler uygulanabilir). Doktorlara, özellikle ağır hastalığı olan veyabağışıklığı bozulmuş hastalarda yalancı negatif tüberkülin deri testi sonucu alınma riskihatırlatılmalıdır.

Tüberküloz prevalansı yüksek olan ülkelerden göç eden veya bu ülkelere seyahat eden hastalarda, veya yakın zamanda aktif tüberküloz hastalan ile teması olan hastalarda, tespitedilemeyen inaktif tüberküloz olasılığı göz önünde tutulmalıdır.

Eğer aktif tüberküloz tanısı konulursa HUMIRA tedavisine başlanmamalıdır (bölüm 4.3’e bakınız).

Aşağıda belirtilen durumlarda tedavinin fayda/risk oranı dikkatle değerlendirilmelidir.

İnaktif tüberküloz kuşkusu olması halinde, tüberküloz tedavisinde uzman olan bir hekime danışılmalıdır.

İnaktif tüberküloz bulunan hastalarda HUMIRA tedavisine başlanmadan önce yerel öneriler doğrultusunda uygun bir anti-tüberküloz profılaksi yapılmalıdır.

İnaktif tüberküloz için test sonucu negatif olan ama tüberküloz enfeksiyonu açısından çeşitli veya belirgin riski bulunan hastalarda, ve yeterli tedavi uygulamasının doğrulanamadığı,önceden geçirilmiş aktif ya da inaktif tüberküloz öyküsü olan hastalarda da HUMIRAtedavisine başlanmadan önce-anti-tüberküloz profılaksi tedavisi düşünülmelidir.

Bu hastalarda anti-tüberküloz tedavi, inaktif tüberküloz enfeksiyonu riski ve anti-tüberküloz tedavinin riskleri değerlendirildikten sonra başlanmalıdır. Gerektiğinde tüberküloztedavisinde uzman bir doktora danışılmalıdır.

İnaktif tüberküloz enfeksiyonu olan hastalarda, HUMIRA tedavisine başlanmadan önce anti-tüberküloz tedavinin uygulanması, reaktivasyon riskini azaltır. Humira ile tedavi edilen hastalarda, tüberküloz profılaksisi uygulanmasına karşın tüberküloz reaktivasyonu ortayaçıkmıştır.Buna rağmen, HUMIRA almakta olan ve inaktif tüberküloz enfeksiyon taramatestleri negatif olan hastalarda aktif tüberküloz gelişmiştir. Daha önce inaktif veya aktiftüberküloz tedavisi görmüş olan bazı hastalarda, TNF bloke eden ajanlarla yapılan tedaviboyunca aktif tüberküloz gelişmiştir.

HUMIRA tedavisi gören hastalar, tedavileri boyunca aktif tüberküloz işaretleri ve semptomları bakımından gözlemlenmelidir, çünkü inaktif tüberküloz test sonuçlan yanlışlıklanegatif olabilir. Tüberkülin deri testi sonuçlarının yanlışlıkla negatif olma ihtimali, özellikleağır hasta veya bağışıklığı baskılanmış hastalarda dikkate alınmalıdır.

Hastalar HUMIRA ile tedavi sırasında ya da tedaviden sonra, tüberküloz enfeksiyonunu düşündüren bulgular/semptomlar (örn. inatçı öksürük, güçten düşme/kilo kaybı, düşükdereceli ateş, isteksizlik) ortaya çıktığında doktora başvurmaları konusunda uyarılmalıdır.

Diğer fırsatçı enfeksiyonlar

HUMIRA uygulanan hastalarda invazif fungal enfeksiyonlar dahil fırsatçı enfeksiyonlar bildirilmiştir. Bu enfeksiyonlar, TNF bloke edici ajan uygulanan hastalarda her zaman teşhisedilememiştir, bu da uygun tedavinin gecikmesine ve bazen fatal olgulara neden olmuştur.

TNF bloke edici ajan uygulanan hastalar, histoplazmoz, koksidiyomikoz, blastomikoz, aspergilloz, kandidiyazis ve diğer fırsatçı enfeksiyonlar dahil ciddi enfeksiyonlara dahayatkındırlar. Ateş, kırıklık, kilo kaybı, terleme, öksürme, dispne ve/veya pulmonerinfıltrasyon veya eşlik eden şok olan veya olmayan diğer ciddi sistemik hastalıklar oluşanhastaların derhal tanısal değerlendirme için doktora başvurmaları gerekmektedir.

Mikozların endemik olduğu bölgelerde yaşayan veya bu bölgelere seyahat eden hastalarda, sistemik fungal enfeksiyonu semptomları gösterdiklerinde invazif fungal enfeksiyondanşüphelenilmelidir. Hastalar histoplazmoz ve diğer invasif fungal enfeksiyonların riskialtındadır ve klinisyenler, patojen(ler) teşhis edilene kadar ampirik antifungal tedaviyidüşünmelidir. Aktif enfeksiyonu olan bazı hastalarda histoplazmoz için antijen ve antikor testinegatif olabilir. Uygun olduğunda, bu hastalarda ampirik antifungal tedavisininuygulanmasına invazif fungal enfeksiyon teşhis ve tedavisinde uzmanlığı olan bir hekimgörüşü alınarak karar verilmelidir ve şiddetli fungal enfeksiyon riski ve antifungal tedavininriskleri gözönünde bulundurulmalıdır. Ciddi fungal enfeksiyon oluşan hastaların, enfeksiyonkontrol altına alınana kadar TNF bloke edici ajan uygulamasını durdurmaları tavsiye edilir.

Hepatit B reaktivasvonu

HUMIRA dahil, TNF antagonisti kullanan ve hepatit B virüsünün kronik taşıyıcısı olan hastalarda (örn. yüzey antijen pozitif) hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı olgularfatal sonuçlanmıştır. HUMIRA tedavisine başlamadan önce hastalar HBV enfeksiyonuaçısından test edilmelidir. Hepatit B enfeksiyonu pozitif bulunan hastalar için hepatit Btedavisinde uzman bir hekime danışılması önerilmektedir.

HUMIRA tedavisine ihtiyaç duyulan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavinin kesilmesinden sonra bir kaç ay süreyle aktif HBV enfeksiyonunun bulgu ve semptomlarıbakımından yakından izlenmelidir. HBV taşıyıcısı hastalarda TNF antagonisti tedavisiylebirlikte, HBV reaktivasyonunu önleme amaçlı antiviral tedavi uygulaması konusunda yeterliveri bulunmamaktadır. HBV reaktivasyonu gelişen hastalarda HUMIRA tedavisidurdurulmalı ve efektif antiviral tedavi ile birlikte uygun bir destek tedavisine başlanmalıdır.

Nörolojik olaylar

HUMIRA dahil TNF antagonisti eri nadir olgularda yeni ortaya çıkan santral sinir sistemi demiyelinizan hastalık (multipl skleroz ve optik nörit ve Guillain Barre sendromu dahilperiferik demiyelinizan hastalık) ya da bu hastalığın klinik semptomları ve/veya radyografıkbulgularının alevlenmesi ile ilişkili bulunmuştur. Hastalarına HUMIRA tedavisi uygulayacakolan doktorlar, önceden var olan ya da yakın zamanda başlamış santral veya periferik sinirsistemi demiyelinizan hastalıkları bulunan hastalarda HUMIRA kullanmayı düşünürkenihtiyatlı olmalıdırlar.

Alerjik reaksiyonlar

Klinik çalışmalar sırasında subkütan HUMIRA uygulamasıyla ilişkili ciddi aleıjik reaksiyonlar ‘seyrek’ olarak bildirilmiştir. HUMIRA ile ilişkili ciddi olmayan alerjikreaksiyonların sıklığı klinik çalışmalar esnasında ‘yaygın olmayan’dı. HUMIRAuygulamasından sonra, anaflaksi dahil ciddi alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir. Eğer biranafılaktik reaksiyon ya da başka bir ciddi alerjik reaksiyon gelişirse HUMIRA uygulamasıderhal kesilerek uygun tedaviye başlanmalıdır.

İmmünosüpresvon

HUMIRA ile tedavi edilen 64 romatoid artrit hastasıyla yapılan bir çalışmada, gecikmiş tipte hipersensitivitenin baskılanması, immünoglobülin düzeylerinin baskılanması veya efektör T-,B-, NK-hücrelerinin, monosit/makrofajların ve nötrofıllerin sayılarında değişme olduğunailişkin kanıtlar bulunmamıştır.

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar

TNF antagonistleriyle yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda, TNF antagonisti verilen hastalarda kontrol hastalarına kıyasla daha fazla sayıda lenfoma dahil malignite olgusugözlenmiştir. Ancak bunlar seyrek olarak ortaya çıkmıştır. Pazarlama sonrası döneminde,TNF-antagonistleriyle tedavi edilen hastalarda lösemi olgulan bildirilmiştir. Uzun bir geçmişesahip, yüksek derecede aktif, enflamatuar hastalığı olan romatoid artrit hastalarında, arkaplanda lenfoma ve lösemi varlığı riski artmaktadır; bu durum ise risk tahmininizorlaştırmaktadır. Günümüzdeki bilgiler ışığında, bir TNF antagonisti ile tedavi edilenhastalarda olası bir lenfoma ya da diğer malignitelerin gelişme riski dışlanamamaktadır.

Pazarlama sonrası döneminde ki adalimumab dahil TNF-antagonistleri ile tedavi edilen (tedavi başlangıcı <18 yaş) çocuklar, ergenler ve genç erişkinler (22 yaşma dek olanlar)arasında, bazıları ölümcül olmak üzere, maligniteler bildirilmiştir. Bu vakaların yaklaşıkyarısı lenfomaydı. Diğer vakalar, genellikle immünosupresyon ile bağlantılı nadir malignitelerde dahil olmak üzere, çeşitli diğer malignitelerdi. TNF-antagonistleri ile tedavi edilençocuklar ve ergenlerde malignite gelişmesi riski göz ardı edilemez.

HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda, pazarlama sonrası dönemde seyrek olarak T hücreli lenfoma teşhis edilmiştir. Nadir görülen bir tür olan bu T hücreli lenfoma, çok agresif birseyre sahiptir ve genelde ölümcüldür. HUMIRA ile görülen bu hepatosplenik T hücrelilenfoma vakalarının bazıları, inflamatuvar bağırsak hastalığı için HUMIRA ile eş zamanlıazatioprin veya 6-merkaptopürin kullanılan genç erişkinlerde görülmüştür. Azatioprin veya 6-merkaptopürin ile HUMIRA kombinasyonunun neden olabileceği risk dikkatlicedüşünülmelidir. HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda, hepatosplenik T hücreli lenfomagelişim riski dışlanamaz (Bkz. Bölüm 4.8).

Malignite öyküsü olan ya da HUMIRA kullanırken malignite gelişen ve tedaviye devam edilen hastaları içeren bir çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle böyle hastalarda HUMIRAtedavisi gündeme getirilirken daha dikkatli olunmalıdır (bölüm 4.8’e bakınız).

HUMIRA tedavisine başlanmadan önce ve tedavi esnasında bütün hastalar, özellikle geniş kapsamlı immünosupresif tedavi geçmişi olan hastalar veya PUVA tedavisi geçmişi olanpsöriyazis hastalan, non-melanoma cilt kanseri varlığı açısından değerlendirilmelidir.Melanoma ve Merkel hücreli karsinoma da adalimumab dahil TNF-antagonistleri ile tedaviedilen hastalarda bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.8).

Pazarlama sonrası dönemde, romatoid artrit ve diğer endikasyonlarda TNF blokör kullanımı ile bağlantılı olarak akut ve kronik lösemi bildirilmiştir. Romatoid artritli hastalar, TNFblokör edici tedavi görmeseler bile, lösemi oluşumu bakımından normal popülasyondan dahayüksek risk (iki katma kadar) altında olabilir.

Bir başka anti-TNF ajanı olan infliksimab ile yapılan tespit amaçlı bir klinik çalışmada, orta ve ağır dereceli kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda, kontrol grubuhastalar ile karşılaştırıldığında, infliksimab uygulanan hasta grubunda daha çok akciğer veyabaş ve boyunda olmak üzere maligniteler bildirilmiştir. Bütün hastalarda yoğun sigara içmehikayesi vardı. Bu nedenle KOAH hastalarında yoğun sigara içilmesi nedeniyle maligniteriski artmış olan hastalarda herhangi bir TNF antagonisti kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Güncel veriler ışığında, adalimumab tedavisinin displazi gelişimi veya kolon kanseri geliştirme riskini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. Yüksek displazi veya kolonkarsinoması riski olan (örneğin; uzun süreli ülseratif kolit veya primer sklerozan kolanjithastaları) veya önceden displazi ya da kolon karsinoması geçmişi olan tüm ülseratif kolithastalarında, tedaviden önce ve hastalık süresince düzenli aralıklarla displaziye yöneliktarama yapılmalıdır. Bu değerlendirme, yerel önerilere uygun bir şekilde gerçekleştirilecekkolonoskopi ve biyopsileri içermelidir.

TNF blokörlerinin kullanımına bağlı olarak lösemi-kan kanseri (Akut myeloid lösemi, kronik lenfositik lösemi ve kronik myeloid lösemi) geliştiği bildirilmiştir.

Hematolojik reaksiyonlar

TNF blokör edici ajanlar ile seyrek olgularda aplastik anemi dahil pansitopeni bildirilmiştir. HUMIRA ile tıbbi açıdan önemli sitopeni (örn. trombositopeni, lökopeni) dahil olmak üzere,hematolojik sisteme ait advers olaylar bildirilmiştir. Bütün hastalara, HUMIRA kullanmaktaiken kan diskrazilerini düşündürecek bulgu ve semptomlar (örn. inatçı ateş, bereler, kanama,solukluk) gelişmesi halinde hemen doktora başvurmaları öğütlenmelidir. Varlığı doğrulanmışönemli hematolojik anormalliklerin bulunduğu hastalarda, HUMIRA tedavisine son verilmesidüşünülmelidir.

Aşılamalar

Adalimumab veya plasebo ile tedavi edilen romatoid artritli 226 erişkin üzerinde yürütülen bir çalışmada, standart 23 valanlı pnömokok aşısına ve trivalan influenza virüs aşısına karşıbenzer antikor yanıtları gözlenmiştir. HUMIRA almakta olan hastalarda canlı aşılar yoluylaenfeksiyonun ikincil iletimi konusunda veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik hastalara, eğer mümkünse, HUMIRA tedavisine başlamadan önce güncel bağışıklama kılavuzlarına uygun olarak tüm aşılarını tamamlamaları önerilmektedir.

HUMIRA tedavisindeki hastalar, canlı aşılar hariç, eş zamanlı aşı yaptırabilirler. Anne kamında adalimumab maruziyeti bulunan bebeklerde, anneye gebelik sırasında yapılan sonadalimumab enjeksiyonunu takip eden 5 ay içinde canlı aşı uygulaması önerilmemektedir.

Koniestif kalp yetmezliği

Başka bir TNF antagonisti ile yapılan bir klinik çalışmada konjestif kalp yetmezliğinde kötüleşme ve konj estif kalp yetmezliğine bağlı mortalitede artış gözlenmiştir. HUMIRAtedavisi gören hastalarda da konj estif kalp yetmezliğinin ağırlaştığı olgular görülmüştür.HUMIRA, hafif kalp yetmezliği (NYHA sınıfı I/II) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

HUMIRA, orta dereceli veya şiddetli kalp yetmezliğinde kontrendikedir (bölüm 4.3’e bakınız). Konjestif kalp yetmezliği semptomları yeni ortaya çıkan veya kötüleşen hastalardaHUMIRA tedavisi kesilmelidir.

Otoimmün süreçler

HUMIRA ile tedavi otoimmün antikorların oluşmasına yol açabilir. Uzun dönemli HUMIRA tedavisinin otoimmün hastalık gelişmesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Eğer bir hastadaHUMIRA tedavisinden sonra lupus benzeri sendromu düşündüren semptomlar gelişirse vehasta çift-sarmallı DNA’ya karşı antikorlar yönünden pozitif ise, HUMIRA tedavisine dahafazla devam edilmemelidir (bölüm 4.8’e bakınız).

TNF antagonistleri ve biyolojik hastalık modifıye edici anti-romatizmal ilaçların birlikte uygulanması

Anakinra ve başka bir TNF antagonisti olan etanerseptin birlikte kullanıldığı klinik çalışmalarda ciddi enfeksiyonlar görülmüş ve tek başına etanersept kullanımına göre ek biryarar sağlanmamıştır. Etanersept ve anakinra kombinasyon tedavisinde görülen adversolayların doğası nedeniyle, anakinra ve diğer TNF antagonistlerinin kombinasyonundanbenzeri toksisiteler ortaya çıkabilir. Bu nedenle, adalimumab ve anakinra kombinasyonuönerilmemektedir. (Bkz. bölüm 4.5).

Adalimumabın diğer biyolojik hastalık modifıye edici anti-romatizmal ilaçlarla (örn. anakinra ve abatasept) ya da diğer TNF antagonistleriyle eşzamanlı kullanımı, olası enfeksiyon riskiartışı ve diğer farmakolojik etkileşimler nedeniyle önerilmemektedir (Bkz. bölüm 4.5).

Cerrahi

HUMIRA tedavisindeki hastalarda cerrahi prosedürlerle ilgili güvenlilik deneyimi kısıtlıdır. Eğer bir cerrahi prosedür planlanıyorsa, adalimumab yarı-ömrünün uzun oluşu dikkatealınmalıdır. HUMIRA tedavisinde iken cerrahi işlem gereken bir hasta, enfeksiyonlar yönüyleyakından izlenmeli ve uygun önlemler alınmalıdır. HUMIRA almakta iken artroplastiuygulanan hastalara ilişkin güvenlilik deneyimi kısıtlıdır.

İnce barsak obstrüksiyonu

Crohn hastalığı tedavisine yanıt alınamayan durumlarda, ameliyat gerektirebilecek sabit fıbrotik striktür varlığı düşünülebilir. Mevcut veriler, HUMIRA’nın striktürlere nedenolmadığını veya şiddetlendirmediğini düşündürmektedir.

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün her 0.8 ml’sinde 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum” içermediği kabul edilebilir.

Bu tıbbi ürün her 0.8 ml ‘sinde 9.6 mg mannitol içersede uygulama yolu nedeniyle uyarıya gerek olmaz.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

HUMİRA’nm taşıt ve makine kullanma yeteneği üzerine minör etkisi bulunabilir. HUMİRA uygulanmasını takiben vertigo ve görme yetmezliği görülebilir (Bkz. bölüm 4.8)