5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antrasiklinler ve ilgili bileşikler ATC kodu: L01DB06

Etki mekanizması

İdarubisin topoizomeraz II enzimi ile etkileşen ve nükleik asit sentezi üzerinde inhibe edici bir etkisi olan, DNA’ya nüfuz eden bir antrasiklindir. Antrasiklin yapısının 4. pozisyonundakimodifikasyon ile bileşiğin yüksek lipofıl özellik kazanması sağlanmıştır. Bu özelliği nedeni ileidarubisin, doksorubisine ve daunorubisine oranla hücre içine daha yüksek oranda alınır.

Etkililik ve güvenlilik

İdarubisinin daunorubisine kıyasla daha etkili olduğu ve fare lösemi ve lenfomalarında hem İV hem oral yoldan etkili bir ajan olduğu kanıtlanmıştır. Antrasiklinlere dirençli insan ve farehücreleri üzerindeki in-vitro çalışmalar idarubisin ile doksorubisin ve daunorubisine kıyasla dahadüşük düzeyde çapraz dirençle karşılaşıldığını göstermiştir. Hayvanlardaki kardiyotoksisiteçalışmaları, idarubisinin daunorubisin ve doksorubisinden daha iyi bir terapötik indeksi olduğunugöstermiştir. Ana metaboliti, idarubisinol de hem in vitro hem de in vivo deneysel modellerdeantitümoral aktivite sergilemiştir. İdarubisinolün ana ilaç olan idarubisinle aynı dozlardasıçanlara uygulandığında belirgin olarak daha az kardiyotoksik olduğu görülmüştür.

Bu ürün için in vitro çalışmalar, plazma proteinlerine bağlanmanın en az %95 olduğunu göstermiştir. Bu gerçek, diğer ilaçlar ile birlikte kullanıldığında akılda tutulmalıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Lösemi hastalarındaki hücresel ilaç konsantrasyonu çalışmalarında (çekirdekli kan ve kemik iliği hücreleri) pik hücresel idarubisin konsantrasyonlarına enjeksiyondan birkaç dakika sonraulaşıldığı gösterilmiştir. İdarubisin ve idarubisinol çekirdekli kan ve kemik iliği hücrelerindeplazma konsantrasyonlarının 100 katından daha yüksek konsantrasyonlara erişirler.

Dağılım:

İdarubisinin farmakokinetik özellikleri, lösemi tanısı konmuş, böbrek ve karaciğer fonksiyonları normal olan erişkin hastalara, tek başına veya sitarabin ile kombine olarak, günde 10 - 12 mg/mintravenöz dozlarının, 3-4 gün boyunca uygulanması ile incelenmiştir. İdarubisinin plazmakonsantrasyonları, en iyi iki veya üç kompartımanlı açık modelde tanımlanabilir.

Atılım profili çok yüksek bir dağılım hacmi ile beraber hızlı bir dağılım fazı göstermektedir ve bu durum muhtemelen çok yüksek oranda dokulara bağlanmayı yansıtmaktadır.

Lösemili hastalarda ilk dozun verilmesinden sonraki ikinci ve üçüncü gün için, ilaç ve metabolitin birikme düzeyinin, ilk doz sonrası ortalama plazma seviyeleri ve yarı ömürlerinedayanarak sırasıyla 1.7 ve 2.3 katı olduğu tahmin edilmekte ve günlük üç doz rejimi sonrasıfarmakokinetikte bir değişim belirlenmemektedir. İdarubisin ve İdarubisinolün plazmaproteinlerine bağlanma oranı, farmakokinetik çalışmalarda saptanan en yüksek plazmakonsantrasyon düzeylerine yakın konsantrasyonlarda, sırasıyla; %97 ve %94’dür. Bağlanmaoranlan, konsantrasyon düzeylerinden bağımsızdır. Plazma klerensinin, beklenilen hepatikplazma akımının iki katı olması, ilacın karaciğer dışında da yaygın bir şekilde metabolizeolduğunu gösterir.

Biyotransformasvon:

Primer aktif metabolit idarubisinoldür. İdarubisinolün de sitotoksik aktivite göstermesi, bu maddenin idarubisinin etkisine eşlik ettiğini düşündürmektedir.

Eliminasvon:

İ.V. uygulamayı takiben, idarubisin, renal ve hepatik fonksiyonları normal olan hastalarda sistemik dolaşımla (terminal plazma tm 11-25 saat) atılır ve çoğunlukla aktif metaboliti olanidarubisinole (plazma tm 41-69) metabolize olur. İdarubisin çoğunlukla idarubisinol formundasafra ve idrar yolu ile itrah edilir.

İdarubisinin hücrelerden ve plazmadan atılma hızı 15 saatlik bir terminal yarı ömür ile karşılaştırılabilir. İdarubisinolün hücrelerdeki yarılanma ömrü 72 saat civarındadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Yeterli veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pedivatrik hastalar:

Lösemi tanısı konmuş pediyatrik hastalarda, üç gün süreyle 4.2 ila 13.3 mg/m dozlarının uygulanması ile yapılan idarubisin çalışmaları, farmakokinetiğin uygulanan dozdan bağımsızolduğunu göstermiştir. Günde üç doz veya haftada üç doz uygulamadan sonra, ilacın yarıömründe fark gözlenmemiştir. İdarubisin ve idarubisinolün beyin omurilik sıvısı (BOS)düzeyleri, intravenöz idarubisin ile tedavi edilen pediyatrik lösemik hastalarda ölçülmüştür.Dozlamadan 18 ila 30 saat sonra, idarubisin, 21 BOS örneğinin 2’sinde (0.14 ve 1.57 ng/mL)saptanırken, idarubisinol, bu 21 BOS örneğinin 20’sinde saptanmıştır (ortalama = 0.51 ng/mL;değişim aralığı, 0.22 ila 1.05 ng /mL). Bu bulguların klinik ile alakası bilinmemektedir.

Karaciğer ve Böbrek Bozukluğu:

İdarubisinin farmakokinetik özellikleri, karaciğer bozukluğu olan lösemi hastalarında değerlendirilmemiştir. Orta derecede ve şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalardaidarubisinin metabolize edilmesi bozulabilir ve bu da daha yüksek sistemik ilaç düzeyleri ilesonuçlanabilir. İdarubisinin dağılımı böbrek bozukluğundan da etkilenebilir. Bu nedenle,karaciğer ve/veya böbrek bozukluğu olan hastalarda doz azaltımı düşünülmelidir (Bkz. Bölüm

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). İdarubisinağır karaciğer ve/veya böbrek bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3Kontrendikasy onl ar).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İdarubisin mutajenik özelliklere sahiptir ve sıçanlarda karsinojeniktir.

Hayvanlarda yapılan üreme çalışmaları, idarubisinin sıçanlarda embriyotoksik ve teratojenik olduğunu ancak tavşanlarda olmadığını göstermiştir.

İdarubisin hayvanlar üzerinde toksik etki göstermeyen, insan dozunun onda biri olan 1.2 mg/m²/gün dozunda sıçanlar üzerinde embriyotoksik ve teratojenik etki göstermiştir. Hayvanlarüzerinde toksik etki gösteren, insan dozunun onda ikisi olan veya 2.4 mg/m²/ gün dozunda olsabile tavşan üzerinde embriyotoksiktir fakat teratojenik değildir.

Erkek köpeklere 1.8 mg/m² günlük dozun 13 hafta süreyle, haftada 3 kez (mg/m² temelinde, yaklaşık olarak bir haftalık insan dozunun yedide biri) veya insan dozunun üç katınınuygulanması ile, spermatogenezin inhibisyonu ve az sayıda görülebilen spermlerde matüriteazalması veya hiç matür sperme rastlanmaması ile birlikte testiküler atrofı gözlenmiştir. Buetkiler 8 haftalık iyileşme döneminin sonunda tam olarak geçmemiştir.