5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İnterlökin inhibitörleri ATC Kodu: L04AC08Etki mekanizması

Kanakinumab, IgG1/K izotipinin tamamen insan monoklonal bir anti-human interlökin-1 beta (IL-1 beta) antikorudur. Kanakinumab yüksek bir afinite ile spesifik olarak insan IL-1 betayabağlanır ve insan IL-1 betanın biyolojik aktivitesini onun IL-1 reseptörleri ile etkileşiminiengelleyerek nötralize eder; bu şekilde IL-1 beta ile indüklenen gen aktivasyonu ve interlökin-6 ya da siklooksigenaz-2 gibi enflamatuar aracıların üretimi engellenir. Bu nedenlekanakinumab, lokal ya da sistemik aşırı IL-1 beta üretimi ile karakterize edilen hastalık ya dapatolojilerin tedavisine uygundur.

Farmakodinamik etkiler CAPS:

Enflamatuar hastalıklarda IL-1 betanın aşırı düzeyde üretilmesi, lokal ya da sistemik enflamasyona, C-reaktif protein (CRP) ya da serum amiloid A (SAA) gibi enflamatuarbelirteçlerin üretiminin artmasına ve ateşe yol açar. Kendisini ateş, yorgunluk, cilt döküntüsü,artrit, yoğun lökositoz, yüksek trombosit sayımı ve akut faz protein yükselmesi olarak ortayakoyan, kontrolsüz IL-1 beta üretiminin gözlendiği CAPS hastaları, kanakinumab ile tedaviyehızlı yanıt verir. Kanakinumab tedavisini takiben CRP ve SAA düzeyleri, lökositoz ve yüksektrombosit sayımı hızlı bir şekilde normale döner.

SJİA:

Sistemik Jüvenil İdiopatik Artrit başlıca IL-1-beta olmak üzere pro-inflamatuvar sitokinler aracılığıyla doğal immünitenin neden olduğu şiddetli bir otoinflamatuar hastalıktır.

SJİA’nın yaygın özellikleri ateş, döküntü, hepatosplenomegali, lenfadenopati, poliserozit ve artrittir. Kanakinumab ile tedavi, SJİA’nın hem artiküler hem de sistemik özelliklerinde hızlıve kalıcı bir iyileşme sağlamış ve buna çoğu hastada inflamasyonlu eklem sayısında anlamlıbir azalma, ateşte hızlı düzelme ve akut faz reaktanlarında azalma eşlik etmiştir (bkz. Kliniketkinlik ve güvenlilik).

Klinik etkililik ve güvenlilik

CAPS:

Kanakinumab etkililiği ve güvenliliği, çeşitli şiddetlerde hastalığa ya da farklı CAPS fenotiplerine (FCAS/FCU, MWS ve NOMID/CINCA gibi) sahip hastalarda gösterilmiştir.Sadece NLRP3 mutasyonu doğrulanan hastalar pivotal çalışmalara dahil edilmiştir.

Faz I/II çalışmada, kanakinumab tedavisinin etkileri hemen ortaya çıkmış ve doz uygulamasından bir gün sonra semptomlar ortadan kalkmış ya da semptomlarda klinik olarakanlamlı iyileşme sağlanmıştır. Yüksek CRP ve SAA gibi laboratuar parametreleri, yükseknötrofil ve trombosit sayıları, kanakinumab enjeksiyonundan sonraki birkaç gün içinde hızlıcanormale dönmüştür.

Pivotal çalışma, 48 haftalık, üç bölümlü çok merkezli bir çalışmadır; yani, 8 haftalık açık etiketli dönem (Kısım I), 24 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü bırakma dönemi(Kısım II) ve bunu takip eden 16 haftalık açık etiketli dönem (Kısım III). Çalışmanın amacı,CAPS’li hastalarda kanakinumabın (her 8 haftada 150 mg ya da 2 mg/ml) etkililik, güvenlilikve tolere edilebilirliğinin değerlendirilmesidir.

Kısım I: Tedavi başlatıldıktan sonra 7 gün içinde, hastaların %97’sinde kanakinumaba tam bir klinik yanıt ve biyomarker yanıtı (hekimin otoenflamatuar ve cilt hastalığı üzerindeki bileşikdeğerlendirmesi < minimal ve CRP ya da SAA değerleri < 10 mg/litre olarak tanımlanmıştır)gözlenmiştir. Hekimin otoenflamatuar hastalık aktivitesi ile ilgili klinik değerlendirmesindeanlamlı iyileşmeler olmuştur: genel otoenflamatuar hastalık aktivitesi değerlendirmesi, cilthastalığı (ürtiker tipi cilt döküntüsü), artralji, miyalji, baş ağrısı/migren, konjonktivit,yorgunluk/huzursuzluk değerlendirmesi, diğer bağlantılı semptomlarla ilgili değerlendirme,hastanın semptom değerlendirmesi.

Kısım II: Pivotal çalışmanın bırakma döneminde, birincil sonlanım noktası hastaların hastalık nüksü/alevlenme oranı olarak tanımlanmıştır; kanakinumaba randomize hastaların hiçbirinde(%0) alevlenme görülmezken, plaseboya randomize edilenlerin %81’inde alevlenme meydanagelmiştir.

Kısım III: Kısım II’de plaseboyla tedavi edilmiş ve kanakinumab tedavisinin uygulandığı açık etiketli uzatma dönemine kaydolmuş hastalarda da, sürekli kanakinumab ile tedavi edilenhastalarla karşılaştırıldığında, hastalık aktivitesinde anlamlı klinik ve serolojik iyileşmelermeydana gelmiştir.

Faz III çalışma, pivotal plasebo kontrollü geri çekme döneminde (II. Kısım) gözlenen etkililiğin tablo haline getirilmiş özeti

Sürekli kanakinumab tedavisi uygulanan dört hastada 3 yıldan daha uzun süre sürekli etkililik gözlenmiştir.

Maksimum 300 mg’a kadar ileri titrasyon dozu alan hastalardan elde edilen deneyim (> 15 kg ile < 40 kg arasındaki hastalar için 4 mg/kg), tam yanıtın gözlenmediği ya da önerilen dozlarla(150 mg ya da > 15 kg ile < 40 kg arasında olan hastalar için 2 mg/kg) tam yanıtısürdüremeyen hastalarda daha yüksek bir dozun yararlı olabileceğini göstermiştir.

Pediyatrik popülasyon

Kanakinumabın kullanıldığı CAPS çalışmaları, yaşları 4 ile 17 arasında değişen toplam 23 pediyatrik hastayı kapsamaktadır (yedi ergen 150 mg ile ve vücut ağırlıkları > 15 kg ile < 40kg arasında olan sekiz çocuk 2 mg/kg ile tedavi edilmiştir). Genel olarak pediyatrik hastalardakanakinumabın etkililik, güvenlilik ve tolere edilebilirlik profili yetişkin hastalardakinebenzerdir.

SJİA:

Çalışma G2305:

Çalışma G2305 4 mg/kg’lık tek bir subkutan ILARIS dozu veya plasebo kullanımına randomize edilmiş 84 hastada ILARIS’in kısa vadeli etkililiğini değerlendirmek üzereyürütülen randomize, çift kör, plasebo kontrollü, tek dozlu, 4 haftalık bir çalışmadır (43 hastaILARIS ve 41 hasta plasebo kullanmıştır). Bu çalışmanın primer amacı, 15. günde ateşgörülmemesini (ateş <38°C) içerecek şekilde uyarlanmış pediyatrik ACR—(AmerikanRomatoloji Derneği) yanıt kriterlerinde en az %30 iyileşme elde eden hasta oranı açısındanILARIS’in plaseboya karşı üstünlüğünü göstermektir.

Ayrıca “inaktif hastalık” (SJİA’ya bağlanabilecek aktif artrit, ateş, döküntü, serozit, hepatomegali veya lenfadenopati yokluğu, normal CRP ve hekimin, hastalık aktivitesineişaret etmeyen genel değerlendirmesi olarak tanımlanır) değerlendirilmiştir.

Pediyatrik ACR yanıtları 6 temel sonuç değişkeninin 3’ünde başlangıca göre yüzde iyileşme (%30, %50, %70, %90 ve %100) ve geri kalan değişkenlerden >1’inde >%30 kötüleşmeolarak tanımlanır. Temel sonuç değişkenleri hekimin genel hastalık aktivitesi değerlendirmesi,ebeveynin veya hastanın genel sağlık değerlendirmesi, aktif artrit görülen eklem sayısı, kısıtlıhareket açıklığına sahip eklem sayısı, CRP ve fonksiyonel kapasiteyi (Çocukluk Çağı SağlıkDeğerlendirme Anketi - CHAQ) içermiştir.

Tüm primer ve sekonder sonlanım noktaları karşılanmıştır. Pediyatrik ACR yanıtı ve inaktif hastalığa göre hasta yüzdesi aşağıda sunulmaktadır.

15. ve 29. günde pediyatrik ACR yanıtı ve hastalık durumu

Sistemik ve artritik bileşenleri içeren uyarlanmış pediatrik ACR bileşenleri için bulgular genel yanıt bulguları ile tutarlıdır. 15. günde, aktif artrit ve kısıtlı hareket açıklığı görülen eklemsayısında başlangıca göre medyan değişiklik Haris için (n=43) sırasıyla %67 ve %73 iken,plasebo için (N=41) medyan değişiklik %0 ve %0’dır. 15. günde hasta ağrı skorundakiortalama değişiklik (0 100 mm görsel analog ölçeği) plasebo (N=25) için +4.5 mm’ye kıyaslaIlaris (N=43) için 50.0 mm’dir. Ilaris ile tedavi edilen hastalarda ağrı skorunda ortalamadeğişiklik 29. günde tutarlıdır.

Çalışma G2301:

Çalışma G2301 aktif SJİA’lı hastalarda ILARIS ile alevlenmelerin önlenmesine ilişkin randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir geri çekme çalışmasıdır. Çalışma iki bağımsızprimer sonlanım noktasına sahip iki ana kısımdan oluşmuştur. Çalışmaya 177 hastakaydedilmiş ve Kısım I’de her 4 haftada bir subkutan yolla uygulanan 4 mg/kg ILARIS veKısım Il’de her 4 haftada bir ya subkutan ILARIS 4 mg/kg ya da plasebo kullanmıştır.

Kortikosteroid dozunun azaltılması

Kısım I ILARIS’in çalışmaya girişte bir kortikosteroid kullanan hastaların en az %25’inde kortikosteroidlerin başarılı bir şekilde azaltılmasına izin verip vermediğini değerlendirmeküzere açık etiketli bir tasarıma sahiptir. Çalışmaya girişte bir kortikosteroid kullanan 128hastadan 57’sinde (%45) kortikosteroid dozu başarılı bir şekilde azaltılmış (p<0.0001) ve42’si (%33) kortikosteroid kullanmayı bırakmıştır. Kortikosteroidi azaltmayı denemiş 92hastadan, 57’sinde (%62) kortikosteroidler başarılı bir şekilde azaltılmış, 42’si (%46)kortikosteroid kullanmayı bırakmıştır.

Alevlenmeye kadar geçen süre

Kısım II alevlenmeye kadar geçen sürenin ILARIS ile plasebo ile olandan daha uzun olduğunu göstermek üzere bir geri çekme tasarımına sahiptir. Kısım II’nin birincil sonlanımnoktası karşılanmıştır. Kısım II’de bir alevlenme yaşama olasılığı ILARIS tedavi grubu içinplasebo grubu için olandan istatistiksel olarak daha düşüktür. Alevlenmeye kadar geçenmedyan süre plasebo grubu için 236 gün olup, gözlem periyodu sırasında ILARIS ile tedaviedilen hastaların %50’sinden azı bir alevlenme olayı yaşadığından ILARIS grubu içinbelirlenememiştir (maksimum >80 hafta). Bu, ILARIS grubundaki hastaların plasebo grubunakıyasla bir alevlenme olayı yaşama riskinde %64’lük istatistiksel olarak anlamlı bir nispiazalmaya tekabül etmektedir. (tehlike oranı: 0.36; %95 CI: 0.17 ila 0.75; p=0.0032).

Pediyatrik uyarlanmış ACR yanıtı ve pediyatrik ACR temel bileşenleri:

Çalışma G2305’de pediyatrik ACR yanıtlarında ve her bir pediyatrik ACR temel bileşeninde gözlenen iyileşmeler (Tablo 4 ve 5), G2301 için Kısım I’de açık etiketli ILARIS tedavisisırasında gözlenene benzerdir. 3. günde ILARIS ile tedavi edilmiş hastaların neredeysehiçbirinde (139/141, %98.6) ateş gözlenmemiştir. Çalışmaya düşük hemoglobin düzeyi ilegiren 120 hastadan 46’sında (%38.3) düzey Kısım I’in son vizitinde normal aralık içerisineyükselmiştir.

Çalışma G2305 ve G2301’de sağlıkla bağlantılı yaşam kalitesi sonuçları:

ILARIS ile tedavi hastaların yaşam kalitesi ve günlük işlev gösterme kapasitelerinde hızlı, kalıcı ve klinik olarak ilgili iyileşmelerle sonuçlanmıştır. Çocukluk Çağı SağlıkDeğerlendirme Anketi En Küçük Kareler ortalamalarındaki iyileşme plaseboya karşı Ilarisiçin 0.69 olup, bu değer 0.19’luk minimum klinik olarak önemli farkın 3.6 katını temsiletmektedir (p=0.0002). Çalışma G2301’in I. Kısmının sonunda başlangıca göre medyaniyileşme 0.88’dir (%79). Çalışma G2305’te plaseboya karşı Ilaris için Çocuk Sağlık Anketi-PF50 skorlarında istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler bildirilmiştir (fiziksel p=0.0012;psikososyal sağlık p = 0.0017).

Birleştirilmiş çalışmalardan ilk 12 haftalık tedavi verileri:

Çalışma G2305, G2301 ve uzatma çalışmalarından ILARIS tedavisinin ilk 12 haftasına ilişkin veriler, etkililiğin korunup korunmadığını değerlendirmek üzere birleştirilmiştir. 12 haftakortikosteroidin azaltılmasına bağlı etkileri en aza indirmek ve çalışma G2301 için KısımII’nin hariç tutmak üzere seçilmiştir. Bu veriler pediyatrik ACR yanıtları ve her bir pediyatrikACT temel bileşeninde ayrı ayrı çalışmalarda gözlenene benzer iyileşmeleri göstermiştir(Aşağıdaki tablo). Etkililik verileri yaş (2 - <20), cinsiyet, hastalık süresi, başlangıçkortikosteroid düzeyi ve anti-IL-1ra veya anti-IL-6r monoklonal antikorları dahil diğertedavilere önceki maruziyet arasında tutarlıdır.

ILARIS tedavisinin 12. haftasında uyarlanmış ACR pediyatrik yanıtı ve pediyatrik ACR temel bileşenlerinde medyan değeri (başlangıca göre medyan yüzde değişiklik)

Uzun vadeli veriler:

147 hasta uzun vadeli uzatma çalışmasına girmiş ve her 4 haftada bir 4 mg/kg açık etiketli ILARIS kullanmıştır. Güçlü yanıt veren ve eşzamanlı bir kortikosteroide ihtiyaç duymayanhastaların ILARIS dozlarını her 4 haftada bir 2 mg/kg’a azaltmalarına izin verilmiştir.

Ara bulgular zamanında, 26 hasta azaltılmış doza medyan 224 günlük maruziyet boyunca en az üç ardışık 2 mg/kg’lık doz (medyan 9 doz) kullanmıştır. 26 hastanın tümü azaltılmış dozunverildiği süre boyunca pediyatrik ACR 100 yanıtına sahiptir.

İmmünojenisite:

ILARIS ile tedavi edilen hastalarda anafilaktik reaksiyon gözlenmemiştir.

CAPS ve SJİA için ILARIS ile tedavi edilen hastaların sırasıyla yaklaşık %1.5 ve %3’ünde ILARIS’e antikor gelişmiştir. SJİA klinik çalışmalarının çoğunda daha yüksek duyarlılığasahip köprüleme analizi kullanılmıştır. Nötralizan antikor tespit edilmemiştir. Antikor gelişimive klinik yanıt veya advers olaylar arasında belirgin bir korelasyon gözlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim: Yetişkin CAPS hastalarında 150 mg tek bir cilt altı uygulamayı takiben yaklaşık 7 gün içinde pik serum kanakinumab konsantrasyonlarına (C_maks) ulaşılmıştır. CAPSpopülasyonunda yürütülen popülasyon farmakokinetik analizine dayalı olarak, cilt altı yoldanuygulanan kanakinumabın mutlak biyoyararlanımı %70 olarak hesaplanmıştır. Maruziyetparametreleri (EAA ve C_maks) intravenöz infüzyon olarak verilen 0.30 ila 10.0 mg/kg veyasubkutan enjeksiyon olarak verilen 150 ila 300 mg doz aralığında dozla orantılı olarakartmıştır.

Dağılım: Kanakinumab serum IL-1 betaya bağlanır. Kanakinumabın dağılım hacmi (Vss) vücut ağırlığına göre değişiklik göstermiştir. 70 kg vücut ağırlığına sahip bir CAPS hastasında6.01 litre ve 33 kg ağırlığındaki bir SJİA hastasında 3.2 litre olduğu hesaplanmıştır. Beklenenbirikim oranı her 8 haftada bir 150 mg ve her 4 haftada bir 4 mg/kg subkutan kanakinumabuygulaması ile 6 ayı takiben sırasıyla 1.3 ve 1.6 kattır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulamaşekli).

Biyotransformasyon: Molekülün biyolojik yapısı dikkate alınarak bir ADME çalışması yürütülmemiştir. Bununla birlikte bir IgG olarak canakinumab eliminasyonunun, sıvı faz veyareseptör aracılı endositozu takiben intraselüler katabolizma ile meydana gelmesibeklenmektedir (Wang ve ark., 2008). Peptitlere ve aminoasitlere metabolize olmasımümkündür (Keizer ve ark. 2010).

Eliminasyon: Kanakinumabın klirensi (CL) vücut ağırlığına göre değişiklik göstermiştir. Vücut ağılığı 70 kg olan bir CAPS hastasında 0.174 l/gün ve 33 kg ağırlığında bir SJIAhastasında 0.11 l/gün olduğu hesaplanmıştır. Vücut ağırlığındaki farklılıklar hesaba

katıldığında, CAPS ve SJİA hastaları arasında kanakinumabın farmakokinetik özellikleri açısından klinik olarak anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum: Tekrarlı uygulamayı takiben kanakinumabın farmakokinetik parametrelerinde hızlanmış klirens ya da zamana bağlı değişim işaretlerinerastlanmamıştır. Vücut ağırlığına göre düzeltme yapıldıktan sonra, cinsiyet ya da yaşa bağlıfarmakokinetik değişiklikler gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

150 mg ya da pediyatrik hastalarda 2 mg/kg tek doz cilt altı uygulamayı takiben, 2 ila 7. günler arasında pik kanakinumab konsantrasyonlarına ulaşılmıştır. Terminal yarı ömür aralığı22.9-25.7 gün olarak belirlenmiştir ve bu değerler yetişkinlerde gözlenen farmakokinetiközelliklere benzerdir.

CAPS ve SJİA pediyatrik popülasyonlarında farmakokinetik özellikler benzerdir.

SJİA’da, maruziyet parametreleri (EAA ve C_maks gibi), 2 ila <20 yaş grupları arasında her 4 haftada bir 4 mg/kg’lık subkutan kanakinumab uygulamasını takiben benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kanakinumab ya da bir mürin anti-mürin IL-1 beta antikoru ile gerçekleştirilmiş çapraz reaktivite, tekrarlanan doz, immünotoksisite, üreme ve genç toksisitesi çalışmalarına dayalıolarak, klinik olmayan veriler insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Kanakinumab marmoset (C. jacchus) ve insan IL-1 betaya benzer bir afinite ile bağlandığından, kanakinumabın güvenliliği marmosette incelenmiştir. 26 haftaya kadarmarmosetlere yapılan haftada iki kezlik uygulamayı takiben ya da gebe marmosetler üzerindeyapılan embriyofetal gelişim toksisitesi çalışmasında herhangi bir istenmeyen etkiyerastlanmamıştır. Hayvanlarda iyi tolere edilen plazma konsantrasyonları, her 4 haftada birsubkutan yolla 4 mg/kg’a varan dozlarla tedavi edilen pediatrik SJİA’lı hastalarda plazmakonsantrasyonlarının en az 62 katı (C_maks) ve 104 katını (C_ort) aşar. Ayrıca bu çalışmalardakanakinumab antikorları belirlenmemiştir. Kanakinumab normal insan dokularınauygulandığında, spesifik olmayan doku çapraz reaktivitesi ortaya çıkmamıştır.

Kanakinumab ile resmi karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır.

Marmosetler üzerinde yapılan bir embriyofetal gelişim çalışmasında, kanakinumab organogenez sırasında uygulandığında maternal toksisite, embriyotoksisite ya da teratojenisitemeydana getirmemiştir. Ayrıca kanakinumab, gebeliğin son zamanlarında, doğum ya daemzirme sırasında uygulandığında, fetal ya da neonatal büyüme üzerinde advers etkilermeydana getirmemiştir (bkz. Bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon).

Fareler üzerinde yapılan çeşitli üreme ve jüvenil çalışmalarında, bir mürin anti-mürin IL-1 beta antikorunun herhangi bir istenmeyen etkisine rastlanmamıştır. Bu çalışmalarda kullanılanyüksek doz, IL-1 beta supresyon ve aktivitesi açısından maksimal etkili dozun çok üstündedir.

Bir mürin anti-mürin IL-1 beta antikoru ile fareler üzerinde yapılan bir immünotoksikoloji çalışmasında, nötralize edici IL-1 betanın immün parametreler üzerinde herhangi bir etkisiolmamış ve farelerde immün fonksiyonun bozulmasına yol açmamıştır.