5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Grup 1 Karbapenem ATC kodu: JO1D H03

Genel

INVANZ (ertapenem) enjektabl, steril, sentetik, uzun etkili, parenteral, 1-P metil-karbapenemdir. Yapısal olarak, penisilinler ve sefalosporinler gibi gram (+) gram (-) aerob ve anaerob bakterilere karşı geniş spektrumlu bir beta-laktam antibiyotiktir.

Etki mekanizması

Ertapenem, in vitro olarak gram pozitif ve gram negatif aerob ve anaerob bakteriye karşı etkindir. Ertapenemin bakterisit aktivitesi, ertapenemin, penisilin bağlayan proteinlere (PBP) bağlanmasıyla, hücre duvarı sentezinin inhibisyonu sonucu meydana gelir. Escherichia coli’de PBP 1a, 1b, 2,3, 4 ve 5 güçlü bir afinitesi vardır. PBP 2 ve 3’e özellikle daha fazladır. Ertapenem, çoğu beta laktamazlarda (penisilinazlar ve sefalosporinler, genişletilmiş spektruma dahil beta- laktamazlar dahil) görülen hidrolize karşı anlamlı derecede stabilite gösterir.

Mikrobiyolojisi

INVANZ, in vitro olarak aşağıdaki mikroorganizma ve enfeksiyonların pek çok suşuna karşı etkindir:

Aerob ve fakültatif anaerob gram-pozitif mikroorganizmalar:

Staphylococcus aureus (sadece metisiline duyarlı suşlar) Streptococcus agalactiae

Streptococcuspneumoniae (sadece penisiline duyarlı suşlar) Streptococcus pyogenes

Not: Metisiline dirençli stafilokoklar ve Enterococcus türleri ertapeneme dirençlidir.

Aerob ve fakültatif anaerob gram - negatif mikroorganizmalar:

Escherichia coli

Haemophilus influenzae (sadece beta laktamaz negatif suşlar) Klebsiella pneumoniae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis

Anaerobik mikroorganizmalar:

Bacteroides fragilis Bacteroides distasonis Bacteroides ovatus Bacteroides thetaiotaomicron Bacteroides uniformis Clostridium clostridioforme Eubacterium lentum Peptostreptococcus türleri Porphyromonas asaccharolytica Prevotella bivia

Aşağıdaki in vitro veriler mevcuttur, fakat
klinik önemleri bilinmemektedir. Aşağıdaki mikroorganizmaların en az %90’ı ertapenemin duyarlılık eşik değerine eşit veya daha düşük in vitro minimum inhibitör konsantrasyon (MIC) sergiler; ancak ertapenemin bu organizmalardan kaynaklanan klinik enfeksiyonların tedavisindeki güvenlilik ve etkililiği iyi kontrol edilmiş, yeterli klinik çalışmalarda ortaya konulmamıştır:

Aerobik ve fakültatif anaerob gram- pozitif mikroorganizmalar:

Staphylococcus epidermidis (sadece metisiline duyarlı suşlar) Streptococcus pneumoniae (sadece penisiline orta derecede duyarlı suşlar)

Aerobik ve fakültatif anaerob gram-negatif mikroorganizmalar:

Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae

Haemophilus influenzae (Beta-laktamaz pozitif suşlar)

Haemophilus parainfluenzae

Klesiella oxytoca (ESBL üretenler dışındaki)

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Providencia stuartii

Serratia marcescens

Anaerob mikroorganizmalar:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Sağlıklı genç erişkinlere 1 g tek doz IV infüzyonla 30 dakikada veya 1 g tek doz IM uygulanmasından sonra ertapenemin ortalama plazma konsantrasyonları (mikrogram/ml) Tablo 1’de gösterilmektedir.

Ertapenem’in yetişkinlerde plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi (EAA) doza bağımlı serbest Ertapenem konsantrasyonlarında artarken, 0.5-2 g üzerindeki doza bağımlı konsantrasyonlarda daha az artmıştır. Ertapenem, plazma proteinlerine konsantrasyona bağımlı bir şekilde bağlandığı için, önerilen terapötik dozlarda lineer olmayan bir farmakokinetik gösterir. (bkz.

5.2. Farmakokinetik özellikler

, Dağılım)

Erişkinlerde günde 0.5-2 g arasındaki çoklu IV dozlarının veya günde 1 g IM dozlarının uygulanmasından sonra ertapenem birikimi görülmez.

Pediyatrik hastalarda ertapenemin ortalama plazma konsantrasyonları (mikrogram/ml) Tablo 2’de gösterilmektedir.

Emilim:

%1 lidokain HCL enjektabl, USP (adrenalinsiz serum fizyolojik) ile hazırlanan ertapenem önerilen 1 g dozda IM uygulamayı takiben hemen hemen tamamen emilir. Ortalama biyoyararlanım yaklaşık %90’dır. 1 g günlük IM uygulamadan sonra ortalama pik plazma konsantrasyonlarına (Cmax) yaklaşık 2.3 saat (Tmax) içinde ulaşılır.

Dağılım:

Ertapenem insan plazma proteinlerine, öncelikle albumine yüksek oranda bağlanır. Sağlıklı genç erişkinlerde, ertapenemin proteinlere bağlanması plazma konsantrasyonu yükseldikçe azalır; 100 mikrogram /ml’den düşük plazma konsantrasyonlarında bağlanma oranı yaklaşık %95, yaklaşık 300 mikrogram/ml plazma yoğunluğunda, bağlanma oranı yaklaşık %85 olmuştur.

Ertapenemin dağılım hacmi (Vdss) erişkinlerde yaklaşık 0.12 litre/kg, 3 ay - 12 yaş arası pediyatrik hastalarda yaklaşık 0.2 litre/kg ve 13-17 yaş arası pediyatrik hastalarda yaklaşık 0.16 litre/kg’dır.

Biyotransformasyon:

Sağlıklı genç erişkinlerde radyoaktif olarak işaretlenmiş/ etiketlenmiş Ertapenem 1 g IV infüzyonundan sonra plazma radyoaktivitesi esas olarak ertapenemden oluşmaktaydı (%94). Ertapenemin en önemli metaboliti beta-laktam halkasının hidrolizi ile oluşan açık halka türevidir.

İnsan karaciğer mikrozomlarında yapılan in vitro çalışmalarda, ertapenemin, herhangi bir sitokrom P450 (CYP) izoformu (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) aracılığıyla olan metabolizmayı inhibe etmediği görülmüştür.

İn vitro çalışmalar ertapenemin digoksin veya vinblastinin
P-glikoprotein aracılı transportunu inhibe etmediğini ve ertapenemin
P-glikoprotein aracılı transportun bir substratı olmadığını göstermektedir (bkz. 4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Eliminasyon:

Ertapenem esas olarak böbrekler yoluyla atılır. Sağlıklı genç erişkinlerde ortalama plazma yarı-ömrü yaklaşık 4 saat ve plazma klerensi yaklaşık 1.8 l/saattir. 13-17 yaş arası pediyatrik hastalarda ortalama plazma yarı-ömrü yaklaşık 4 saat ve 3 ay-12 yaş arası pediyatrik hastalarda yaklaşık 2.5 saattir.

Radyoaktif olarak işaretlenmiş/ etiketlenmiş ertapenem 1 g IV dozundan sonra sağlıklı genç erişkinlerde, yaklaşık %80’i idrarda, %10’u feçeste bulunmuştur. İdrardaki %80’nin yaklaşık %38’i değişmemiş ilaç olarak ve yaklaşık %37’si açık halka metaboliti olarak atılır.

1 gram IV dozunun verildiği sağlıklı genç erişkinlerde, uygulanan dozun idrarla atılan ortalama yüzdesi dozdan sonraki 0-2 saatte %17.4, dozdan sonraki 4-6 saatte %5.4 ve dozdan sonraki 12-24 saatte %2.4’dü.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

5.2. Farmakokinetik özellikler

i bakımından, ertapenem’in toplam ve bağlanmamış fraksiyonları değişen derecelerde böbrek fonksiyon bozukluğu olan 26 erişkin hastada (31-80 yaş arası) araştırıldı. Ertapenemin 1 gram tek dozundan sonra, bağlanmamış EAA hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 60-90 ml/dak/1.73 m2) ve orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 31-59 ml/dak/1.73 m2) olan hastalarda sağlıklı genç bireylere (25-45 yaş arası) göre sırasıyla 1.5 kat ve 2.3 kat artmıştır. Kreatinin klerensi > 31 ml/min/1.73 m2 olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Bağlanmamış EAA ileri evre böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 5-30 ml/dak/1.73 m2) ve son evre böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <10 ml/dak/1.73 m2) olan hastalarda sağlıklı genç bireylere göre sırasıyla 4.4 kat ve 7.6 kat artmıştır. Böbrek yetmezliğinin total ilacın EAA’sı üzerindeki etkileri daha az bulunmuştur. Kreatinin klerensi < 30 ml/dak/1.73 m2 olan erişkin hastalarda önerilen ertapenem dozu 24 saatte bir 0.5 gramdır. Son evre böbrek yetmezliği olan 5 erişkin hastaya dört saatlik hemodiyaliz seansından hemen önce verilen 1 g tek doz IV’den sonra dozun yaklaşık %30’u diyaliz maddesinde saptanmıştır. Ertapenem hemodiyalizden önceki 6 saat içinde uygulanırsa ek 150 mg dozunun verilmesi önerilir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastalara ilişkin hiçbir veri yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda ertapenemin farmakokinetik özellikleri belirlenmemiştir. Ancak in vitro çalışmalara göre, ertapenem karaciğer metabolizmasına uğramaz ve uygulanan dozun yaklaşık %10’u feçeste saptanır (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri) .

Çocuklar:

Ertapenemin plazma konsantrasyonları günde bir kez 1 g IV dozdan sonra 13-17 yaş arası pediyatrik hastalarda ve erişkinlerde benzerdir.

20 mg/kg dozdan sonra (maksimum 1 g doza kadar) 13-17 yaş arası hastalarda (n=6) farmakokinetik parametre değerleri sağlıklı genç erişkinlerdekiyle genel olarak benzerdir.

3 ay-12 yaş arası hastalarda ertapenemin 15 mg/kg tek doz IV’den sonra, dozlam aralığının ortasına karşılık gelen plazma konsantrasyonları erişkinlerde günde bir kez 1 g IV dozdan sonra dozaj aralığının ortasına karşılık gelen plazma konsantrasyonlarıyla benzerdir. 3 ay- 12 yaş arası hastalarda ertapenemin plazma klerensi (ml/dak/kg) erişkinlere göre yaklaşık 2 kat daha fazladır. 3 ay-12 yaş arası hastalarda 15 mg/kg dozundaki EAA değeri (günde iki kez doz rejimini modellemek için iki katına çıkarıldı: 30 mg/kg/gün maruz kalım) 1 g ertapenem dozunu alan genç sağlıklı erişkinlerdeki EAA değeriyle benzer bulunmuştur.

Yaşlılar:

Yaşın ertapenem’in farmakokinetik parametreleri üzerindeki etkisi 65 yaş ve üzeri sağlıklı erkek (n=7) ve sağlıklı kadın (n=7) deneklerde incelendi. Total ve bağlanmamış EAA yaşlı erişkinlerde genç erişkinlere göre sırasıyla %37 ve %67 artmıştır. Bu değişiklikler kreatinin klerensinde yaşa bağlı değişikliklere bağlanmıştır. Böbrek fonksiyonu normal (yaşa göre) olan yaşlı hastalarda dozaj ayarlaması gerekmez.

Cinsiyet:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlarda, Ertapenem’in karsinojenik potansiyelini değerlendirmeye yönelik uzun süreli çalışmalar yürütülmemiştir.