5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antidepresanlar ATC Kodu: N06AX17

Milnasipran serotonin (5-HT) ve noradrenalin (NA) geri-alımınının dual inhibitörüdür. Bir çok trisiklik antidepresanın aksine, milnasipranın a₁ adrenerjik veya H₁ histaminerjik reseptörlere afinitesi yoktur.

Bağlanma deneyleri milnasipranın kolinerjik (muskarinik) reseptörlere afinitesi olmadığını gösterir.

Milnasipranın D₁ ve D₂ dopaminerjik reseptörler ile benzodiazepin ve opioid reseptörlerine de afinitesi yoktur.

İnsanlarda:

•    Terapötik dozlarda, elde edilen plazma konsantrasyonları noradrenalin ve serotonin geri-alımını %50-90 oranında inhibe edecek düzeydedir.

•    Gastrointestinal ve genitoüriner sistemlerde gözlenen farmakolojik etkiler, asetilkolin üzerinde antagonistik etki (dolaylı antikolinerjik etki) gösterebilecek norepinefrin geri alım inhibisyonu ile ilgili görünmektedir.

•    Milnasipran kardiyak repolarizasyon veya iletide klinik olarak önemli değişikliğe yol açmaz.

•    Kognitif fonksiyonu etkilemez ve sedatif etkisi çok düşüktür .

•    Milnasipran ile tedavi edilen depresif hastalarda uyku bozuklukları düzelme gösterir.

•    Uykuya dalmadaki gecikme süresi azalır ve ayrıca geceleri uyanma sayısı ve paradoksal uyku başlangıcındaki gecikme artar. Toplam uyku süresi artar.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler

Milnasipran hidroklorür selektif noradrenerjik ve serotonerjik reuptake inhibitörü (selektif 5-HT ve Na re-uptake inhibitorler) grubuna dahil bir antidepresandır. Milnasipran oral yoldan kullanılır.

Milnasipranın etkinliği SSRI ve trisiklik antidepresanlarla karşılaştırıldığında klomipramine göre daha az bulunmuştur.

Emilim:

Milnasipran oral uygulamayı takiben iyi emilir. Biyoyararlanımı yaklaşık %85’dir. Bu oran gıda alımı ile değişikliğe uğramaz.

Oral olarak alındıktan sonra en yüksek plazma konsantrasyonlarına (Cmax) yaklaşık 2 saatte (Tmax) ulaşılır. Bu konsantrasyon, 50 mg’lık tek doz uygulamasını takiben 120 ng/ml’dir. Plazma konsantrasyonları tek dozda 200 mg’a kadar doza bağımlıdır.

Tekrarlayan dozların uygulandığı durumlarda, sabit plazma konsantrasyonuna 2-3 gün içinde ulaşılır. Tek doz ile karşılaştırıldığında konsantrasyondaki artış yaklaşık %70-%100 arasındadır (Cmax: 216 ng/ml). Kişiler arası farklılıklar azdır.

Dağılım:

Proteinlere bağlanma oranı düşüktür (%13) ve doyurulabilir değildir. Milnasipranın dağılım hacmi yaklaşık 5 L/kg, total klerensi yaklaşık 40 L/saat’tir. Böbrek ve böbrek dışı klerensi eşittir.

Biyotransformasyon:

Milnasipran esas olarak glukurokonjugasyon yoluyla metabolize olur. Klinik etkinliği olmayan çok az miktarda aktif metabolit teşhis edilmiştir.

Eliminasyon:

Plazma eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 8 saattir. Eliminasyon esas olarak böbreklerden tübüler sekresyon yolu ile gerçekleşir ve (uygulanan dozun %90’ı) değişmeden atılır. Tekrarlanan dozları takiben milnasipran, tedavinin sonlandırılmasından iki-üç gün sonra tamamen atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Karaciğer yetersizliği:

Karaciğer fonksiyonlarındaki bozukluk milnasipranın farmakokinetik özelliklerinde önemli bir değişikliğe neden olmaz.

Böbrek yetersizliği:

Böbrek yetmezliği durumunda, böbrek fonksiyonlarındaki bozukluğun derecesine bağlı olarak milnasipran daha yavaş elimine olur.

Geriyatrik popülasyon (65 yaşın üzerindeki hastalar):

Milnasipranın farmakokinetik özellikleri yaşlılarda belirgin olarak değişmez. Bununla birlikte, böbrek fonksiyonundaki fizyolojik değişiklik dikkate alınmalıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlayan dozlarda, çalışma yapılan bütün hayvan türlerinde karaciğer hedef organdır. İlk etkiler, klinik uygulamada kullanılan dozun yaklaşık 10 katı gibi yüksek dozlarda ortaya çıkar ve geri dönüşümlüdür.

Milnasipran mutajenik veya karsinojenik değildir. Deneysel olarak milnasiprana ait teratojenik veya fetotoksik bir etki gösterilmemiştir