5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, diüretik

kombinasyonları

ATC kodu: C09BA02

Enalapril

KONVERİL PLUS, enalaprilin maleat tuzu olup L-alanin ve L-prolin amino asitlerinin türevidir. Oral uygulamadan sonra, enalapril hızla emilir ve daha sonra, çok spesifik, uzun etkili, non-sülfıdril bir anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü olan enalaprilata hidrolize olur. Anjiyotensin dönüştürücü enzim, anjiyotensin I’i anjiyotensin IEye dönüştüren enzimdir. Bu enzimin inhibisyonu kandaki anjiyotensin II konsantrasyonunun düşmesine, plazma renin aktivitesinin artmasına ve aldosteron salgısının azalmasına yol açar.

ADE kininaz II ile özdeştir. Bu nedenle enalapril ayrıca bradikinin (güçlü bir vazopressör peptid) degredasyonunu da bloke eder. Ancak bu etkinin enalaprilin terapötik etkisi üzerine etkisi bilinmemektedir.

Enalaprilin kan basıncını düşürücü etkisinin primer olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini baskılamasıyla olduğu bilinmekle birlikte, renin seviyesi düşük olan hipertansiyonlu hastalarda da antihipertansif etkisi görülmüştür.

Hipertansiyonu olan hastalara KONVERİL PLUS verilmesi kalp atım sayısında anlamlı artış olmaksızın, ayakta ve yatar pozisyondaki kan basıncında azalma ile

sonuçlanır.

Nadiren semptomatik postural hipotansiyon gelişebilir. Bazı hastalarda optimal kan basıncı düşüşünün elde edilebilmesi için birkaç haftalık tedavi gerekebilir. KONYERİL PLUS’ın ani kesilmesi, kan basıncında ani bir yükselmeye yol açmamaktadır.

ADE aktivitesinin etkin inhibisyonu enalaprilin tek bir dozunun oral uygulanmasından 2-4 saat sonra ortaya çıkar. Antihipertansif aktivitenin başlangıcı genellikle uygulamadan sonraki 1 saat içinde görülürken, kan basıncında maksimum azalma 4-6 saat sonra gerçekleşir. Etkinin süresi doza bağlıdır. Bununla birlikte önerilen dozlarda; antihipertansif ve hemodinamik etkilerin en az 24 saat sürdüğü gösterilmiştir.

Esansiyel hipertansiyonlu hastalarda gerçekleştirilen hemodinamik çalışmalarda, kan basıncındaki azalmanın periferik arteryel dirençte azalma ve kalp debisinde artışla birlikte olduğu saptanırken, kalp hızında herhangi bir değişiklik görülmemiştir. KONVERİL uygulamasından sonra renal kan akımında artış olmuş, glomerüler filtrasyon hızı ise değişmemiştir. Su veya sodyum retansiyonuyla ilgili bir kanıt yoktur. Ancak tedavi öncesinde düşük glomerüler filtrasyon hızına sahip hastalarda genellikle filtrasyon hızı artmıştır.

Diyabeti olan ya da olmayan böbrek hastalığı bulunan hastalarda yapılan kısa süreli klinik çalışmalarda, enalapril kullanımından sonra albuminüri, üriner IgG atılımı ve total üriner protein miktarlarının azaldığı gözlenmiştir.

Tiyazidlerle birlikte verildiğinde enalaprilin kan basıncını düşürücü etkisi en az aditif etki gösterir. Enalapril tiyazid kaynaklı hipokalemi gelişimini azaltır ya da önler.

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid kortikal dilüsyon segmentinde sodyumun reabsorp siy onunu artıran maddelerin inhibisyonu ile kan basıncını düşürücü ve sıvı atıhmım artırıcı rol oynayan tiyazid diüretiklerinden biridir.

Sodyum ve klorürün idrarla atıhmım, bundan daha az olarak potasyum ve magnezyumun atıhmım artırır. Bu sayede diürezi artırarak antihipertansif etki gösterir.

Diüretik aktivitenin görülmesi yaklaşık 2 saat sürer. 4 saat sonunda diüretik aktivite en yüksek seviyeye ulaşır ve 6-12 saat süreyle devam eder.

Belirli bir dozun üstünde, tiyazid diüretiklerinin terapötik etkinliği platoya ulaşırken yan etkileri artmaya devam eder. Tedavi etkili olmadığında tavsiye edilen tedavi dozlarının üzerine çıkılması bir fayda sağlamayacağı gibi yan etkilerde artışa neden olabilir.

Klinik çalışmalarda enalapril ve hidroklorotiazid birlikte uygulandığında her iki maddenin tek başına gösterdiğinden daha fazla kan basıncı düşüşü sağlamıştır.

Enalaprilin uygulanması renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini inhibe ederek kan basıncında düşme sağlarken hidroklorotiazid tarafından indüklenen potasyum artışını da azaltıcı etki göstermektedir.

ADE inhibitörü ile tiyazid diüretiklerinin kombinasyonu sineıjik etki oluşturur ve ayrıca tek başına diüretiğin neden olduğu hipokalemi riskini de azaltır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

i Genel özellikler

Enalapril ve hidroklorotiyazidin çeşitli dozlarda birlikte uygulanmasının bu iki maddenin biyoyararlanımı üzerinde çok az etkisi bulunmakta ya da etkisi bulunmamaktadır.

Emilim:

Oral yoldan verilen enalapril hızla emilerek en yüksek serum konsantrasyonlarına 1 saat içinde ulaşır. İdrarla atılan miktar baz alınarak hesaplanan oral enalapril emilimi yaklaşık %60’dır. Enalaprilin emilimi besinlerden etkilenmez.

Hidroklorotiyazidin oral yolla    emilimi    hızlıdır.    Hidroklorotiyazidin

biyoyararlanımı %60-80 arasında değişmektedir. En yüksek plazma konsantrasyonuna ulaşılması için geçen süre yaklaşık ortalama 4 saat olacak şekilde 1.5 ila 15 saat arasında değişmektedir.

Dağılım:

Absorpsiyonu takiben oral enalapril hızla ve yüksek oranda enalaprilata hidrolize olur. Enalaprilatın doruk serum konsantrasyonlarına KONVERİL PLUS’ın oral dozundan 3-4 saat sonra ulaşılır. Enalaprilin enalaprilat konsantrasyonlarını takiben birikiminin etkin yanlanma ömrüne tedavinin 4. gününden sonra ulaşılır. Terapötik doz aralıklarında, enalaprilat plazma proteinlerine % 60’dan fazla bağl anmamaktadır.

Hidroklorotiyazid plazma proteinlerine yaklaşık % 40 oranında bağlanır. Biyotransformasvon:

Enalaprilata dönüşmesi dışında KONVERİL PLUS’ın önemli bir metabolizasyonu yoktur.

Eliminasvon:

Enalaprilatın eliminasyonu başlıca böbrek yoluyla olur. İdrardaki belli başlı bileşenleri dozun % 40’ı oranında enalaprilat ve değişmemiş enalaprildir.

Hidroklorotiyazid böbreklerden idrarla hızla ve değişmeden (> %95) atılır. 24 saat içinde oral dozun en az % 61 ’i değişmeden atılır.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Yeterli veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda KONVERİL PLUS ve enalaprilata maruz kalma oranı daha yüksektir. Hafıf-orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 40-60 ml/dak) günde 5 mg’lık doz sonrası enalaprilatın sabit düzey serum konsantrasyonu normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalara göre iki kat daha fazladır. Ağır böbrek yetmezliğinde ise (kreatinin klirensi <30 ml/dak), sabit düzey serum konsantrasyonu 8 kat daha fazladır.

Enalaprilat sirkülasyondan diyaliz ile ayrılabilir. Diyaliz klirensi 62 ml/dak’dır.

5.3. Klinik Öncesi Güvenilirlik Verileri Anlamlı veri bulunmamaktadır.