5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1.   Farmakodinamik Özellikler Farmakoterapötik grubu: Alkilleyici ilaçlar ATC Kodu: L01A A02 Klorambusil. bifonksiyonel alkilleyici ajan olarak görev yapan bir aromatik azotlu hardal türevidir. Alkilasyon, yüksek ölçüde reaktif olan etilenimonyum radikalinin oluşması ile gerçekleşir. Etilenimonyum türevi ile sarmal DNA’nın 2 iplikçiği arasmda çapraz bağlar oluşması ve bunun daha sonra replikasyonu engellemesi, olası bir etki biçimidir. 5.2.   Farmakokinetik özellikler Genel özellikler Emilim: 12 hastaya 0.2 mg/kg dozunda klorambusilin oral yolla verildiği bir çalışmada, maksimum plazma konsantrasyonuna (492 ± 160 ng/ml) uygulamadan 0.25-2 saat sonra ulaşılmıştır. Ortalama (± SD) terminal plazma eliminasyon yanlanma ömrü 1.3 ± 0.5 saattir. Yapılan çalışmalar, klorambusilin plazmadan ortalama 1.5 saatlik bir terminal faz ömrüyle kaybolduğunu ve idrarla atılımının düşük olduğunu göstermektedir. I4C işaretli klorambusilin oral ya da intravenöz uygulamasından sonra yüksek düzeyde üriner radyoaktivite sağlanması, ilacın oral dozu takiben iyi emildiğinin bir göstergesidir. Dağılım: 14C işaretli klorambusilin maksimum plazma radyoaktivitesi, oral uygulamayı izleyen 40 - 70 dakika arasında ortaya çıkar. Biyotransformasyon: İnsandaki klorambusil metabolizmasının laboratuvar hayvanlannınkine benzerdir ve bütirik asidin yan zincirinin S-oksidasyonunu İçerir. Klorambusilin başlıca metaboliti, bis-2-kloretil-2(4-aminofenil) asetik asittir [(fenilasetik asit hardalı (PAAM)]. 12 hastaya klorambusilin oral yoldan 0.2 mg/kg vücut ağırlığı dozunda verildiği bir çalışmada, fenil asetik asit hardalının pik plazma konsantrasyonuna (306 ± 73 ng/ml) 1-3 saatte ulaşılmıştır. Eliminasyon: Ortalama plazma terminal eliminasyon yarı ömrü 1,8 ± 0,4 saattir. Fenilasetik asit hardalının eğri altında kalan ortalama alanının (EAA) klorambusilden 1.33 kere daha büyük olması, bu majör metabolitin ilacın alkilleyici aktivitesine katkısının çok önemli olduğunun bir göstergesidir. I4C işaretli klorambusilİnin tek bir dozundan 24 saat sonra idrarda yaklaşık %20-60 oranında görünür. Ayrıca, üriner radyoaktivitenin %1’den azı klorambusil veya fenilasetik asit hardalı şeklindedir. Dozun kalanı esas olarak monohidroksi ve dihidroksi türevleri olarak atılır. 5.3.   Klinik öncesi güvenlilik verileri Diğer sitotoksik ajanlar gibi klorambusil in vitro ve in vivo genotoksisite testlerine göre mutajenİktir, insanlarda ve hayvanlarda karsinojeniktir. Sıçanlarda, klorambusilin spermatogeneze zarar verdiği ve testiküler atrofiye neden olduğu gösterilmiştir. Klorambusil 4-20 mg/kg tek bir doz oral uygulamasının ardından; kısa veya kıvrımlı kuyruk, mikrosefali ve eksensefali gibi gelişim anormallikleri, ektrodaktili, brakidaktili, sİndaktili ve polidaktili dahil parmak anormallikleri ve kemik boyunda kısalma, bir veya bir kaç bileşeninde eksiklik aynca fare ve sıçan embriyolannda ossifıkasyon bölgelerinde bütünsel eksiklikler gibi uzun kemik anormalliklerini indüklediği gösterilmiştir Aynca klorambusilin sıçanlarda 3-6 mg/kg’lık tek doz intraperitonal enjeksiyonu takiben yavrularda renal bozukluklara neden olduğu gösterilmiştir.