5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ATC Kodu: C10AA08

Etki mekanizması:

Pitavastatin, kolesterol biyosentezinde hız kısıtlayıcı bir enzim olan HMG-CoA redüktazı kompetitif olarak inhibe etmektedir ve karaciğerde kolesterol sentezini inhibe etmektedir. Sonuç olarak karaciğerde LDL reseptörlerinin ekspresyonu artar, kandan

dolaşımda olan LDL’nin alımını tetiklenir, kandaki total kolesterol (TC) ve LDL-kolesterol (LDL-C) azalır. Hepatik kolesterol sentezinin sürekli inhibisyonu kana VLDL sekresyonunu azaltır ve plazma trigliserit (TG) seviyelerini düşürür.

Farmakodinamik Etkiler

LIVAZO yükselmiş LDL-C, total kolesterol ve trigliseritleri düşürür, HDL-kolesterolü (HDL-C) artırır. Apo-B’yi düşürür ve Apo-A1’de çeşitli artışlar yaratır (Tablo 1’e bakınız). Ayrıca non-HDL-C ve yüksek TC/HDL-C, ve Apo-B/Apo-A1 oranlarını düşürür.

Tablo 1: Primer hiperkolesterolemi hastalarında doz yanıtı (12 hafta boyunca çalışma başlangıcından ayarlanmış ortalama değişim yüzdesi)

*ayarlanmamış

Klinik etkinlik

Primer hiperkolesterolemi ve karışık dislipidemisi olan toplam 1687 hastada yapılan kontrollü klinik çalışmalarda 1239 hasta terapötik dozlarda LIVAZO almıştır (ortalama başlangıç LDL-C yaklaşık 4.8 mmol/L) ve LIVAZO sürekli olarak LDL-C, TC, non-HDL-C, TG ve Apo-B konsantrasyonlarını düşürmüş ve HDL-C ve Apo-A1 konsantrasyonlarını yükseltmiştir. TC/HDL-C ve Apo-B/Apo-A1 oranları düşmüştür. LDL-C, 2 mg LIVAZO alanlarda %38-39 ve 4 mg LIVAZO alanlarda %44-45 oranında düşmüştür. 2 mg pitavastatin kullanan hastaların çoğu LDL-C (<3 mmol/L) için Avrupa Ateroskleroz Topluluğu (EAS) tedavi hedefine erişmiştir.

Primer hiperkolesterolemi ve karışık dislipidemisi (ortalama başlangıç LDL-C yaklaşık 4.2 mmol/L) olan ileri yaştaki (65 yaş ve üzeri) 942 hastada yapılan kontrollü klinik bir çalışmada 434 hasta 1 mg, 2 mg veya 4 mg LIVAZO almıştır ve LDL-C değerlerini sırasıyla %31, %39.0 ve %44.3 oranında düşürmüştür ve hastaların yaklaşık %90’ı EAS tedavi hedefine ulaşmıştır. Hastaların yüzde seksenden fazlası eşzamanlı ilaç almaktaydı. Ama advers olay insidansı tüm tedavi gruplarında benzerdi ve hastaların %5’ten daha azı advers olaylardan ötürü çalışmayı bırakmıştı. Güvenlilik ve etkinlik bulguları farklı yaş alt-gruplarında (65-69, 70-74 ve 75 yaş üzeri) benzerdi.

2 veya daha fazla kardiyovasküler risk faktörle primer hiperkolesterolemi veya karışık dislipidemisi (ortalama başlangıç LDL-C’si 4.1 mmol/L) olan veya tip 2 diyabetli karışık dislipidemisi (ortalama başlangıç LDL-C’si 3.6 mmol/L) olan toplam 761 hastada yapılan (507’si LIVAZO 4 mg ile tedavi edilmiş) kontrollü klinik bir çalışmada yaklaşık olarak hastaların %80’i EAS hedefine erişmiştir (riske bağlı olarak 3 veya 2.5 mmol). LDL-C değerleri, söz konusu hasta gruplarında, sırasıyla %44 ve %41 oranında düşmüştür.

Primer hiperkolesterolemi ve karışık dislipidemide 60 hafta süreli uzun vadeli çalışmalarda, LDL-C’de sürekli ve stabil düşüşlerle ve HDL-C konsantrasyonlarının artmayı sürdürmesi ile EAS hedefine ulaşma devam etmiştir. 12 haftayı tamamlamış 1346 hastanın dahil olduğu bir statin tedavisi çalışmasında (LDL-C’deki düşüş %42.3, EAS hedefine ulaşma%69, HDL-C elevasyonu %5.6), tedaviye 4 mg pitavastatin ile 52 hafta devam edilmesini takiben LDL-C’deki düşüş %42.9, EAS hedefine ulaşma%74 ve HDL-C elevasyonu %14.3’tür.

Pitavastatin’in kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerindeki yararlı etkisi LIVES çalışması ile doğrulanmıştır. Hiperkolesterolemisi olan ve 1 mg, 2 mg ve 4 mg pitavastatin ile tedavi olan 6582 hasta 2 yıl boyunca takip edilmiş, çalışmanın devamına katılmayı kabul eden 6580 hasta ile çalışma 3 yıl daha sürdürülerek 5 yıla tamamlanmıştır. Çalışma sürecince pitavastatin tedavisi gören hastalar; kardiyovasküler olaylar, serebrovasküler olaylar ve ani ölümler için takip edilmiştir. LDL-C seviyelerinin anlamlı olarak %30.5 düştüğü, HDL-C seviyelerinin anlamlı olarak % 5.7 yükseldiği, özellikle düşük (<40 mg/dL) HDL-C seviyesi olan hastalarda bu seviyelerin %28.9 oranında yükseldiği tespit edilmiştir. LDL-C kontrol hedeflerine ulaşan hasta grubunda total kardiyovasküler olay insidansı anlamlı şekilde hedefe ulaşmayan hasta grubundan düşüktür (risk oranı, 0.43; güven aralığı, 0.32-0.59; p<0.0001). Ayrıca HDL-C kontrol hedefine ulaşan hasta grubunda total olayların kümülatif insidansı anlamlı bir şekilde daha düşüktür (risk oranı, 0.41; güven aralığı, 0.28-0.62; p<0.0001).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Pitavastatin üst gastrointestinal sistemden hızla emilir ve oral uygulama sonrasında 1 saat içinde pik plazma konsantrasyonlarına erişilir. Emilim yiyecekten etkilenmez. Değişmemiş ilaç enterohepatik dolaşıma girer ve jejunum ve ileumdan iyi bir şekilde emilir. Mutlak biyoyararlanımı %51’dir.

Dağılım:

Pitavastatin insan plazmasında %99’dan daha fazla, başlıca albumine ve alfa 1 -asit glikoproteini olmak üzere, proteine bağlanır. Ortalama dağılım hacmi 133 L’dir. Pitavastatin, OATP1B1 ve OATP1B3 gibi mekanizmalarla etki ve metabolizma bölgesi olan hepatositlere aktif olarak taşınır. Plazma EAA değeri, en düşük ve en yüksek değerler 4 kat fark edebilecek kadar çeşitlilik göstermektedir. SLCO1B1 (OATP1B1’i sentezleyen genler) ile yapılan çalışmalar, bu genin polimorfizminin EAA değerlerinde yüksek çeşitliliğe sebep olabileceğini göstermiştir. Pitavastatin, P-glikoproteinin bir substratı değildir.

Metabolizma:

Değişmemiş pitavastatin, plazmadaki baskın ilaç parçasıdır. Ana metabolit inaktif laktondur ve UDP glukuronosiltransferaz (UGT1A3 ve 2B7) tarafından ester tipi pitavastin glukuronid konjugatı yoluyla oluşur. 13 insan sitokrom P450 (CYP) izoformları kullanılan in vitro çalışmalar CYP ile pitavastatin metabolizmasının minimal olduğunu göstermiştir. CYP2C9 (ve daha az miktarda CYP2C8) pitavastatinin minör metabolitlere metabolize olmasından sorumludur.

Atılım:

Değişmemiş pitavastatin hızla karaciğerden safraya atılır ancak enterohepatik dolaşıma girer ve bu da etki süresine katkıda bulunur. Pitavastatinin %5’den azı idrarla atılır. Plazma eliminasyon yarılanma ömrü 5,7 (tek doz) ila 8,9 saat (kararlı hal) arasında değişir ve geometrik ortalama klirensi tek doz sonrası 43,4 L/h’dir.

Besinlerin etkisi:

Pitavastatinin maksimum plazma düzeyi yağ oranı yüksek öğünle birlikte alındığında %43 oranında düşmüştür, ancak EAA değerinde değişiklik olmamıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerin karşılaştırıldığı bir farmakokinetik çalışmada, pitavastatin EAA kadınlarda 1,6 misli yüksektir. Bu durum klinik çalışmalarda kadınlar için LIVAZO’nun güvenlilik ve etkinliğini etkilememiştir.

Irk:

Japon ve beyaz sağlıklı gönüllüler arasında yaş ve vücut ağırlığı hesaba katıldığında farmakokinetik profil açısından fark bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezliği:

Orta dereceli renal hastalığı olan ve hemodiyalizde olan hastalarda EAA değerlerindeki artış sırasıyla 1.8 ve 1.7 mislidir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif (Child-Pugh A) hepatik bozukluk olan hastalarda EAA sağlıklılara oranla 1,6 misli yüksektir. Orta (Child-Pugh B) hepatik bozukluk olan hastalarda EAA sağlıklılara oranla 3,9 misli yüksektir. Hafif ve orta dereceli hepatik bozukluk olan hastalarda doz kısıtlaması önerilir (bkz. Bölüm 4.2). Şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda, LIVAZO kontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediatrik popülasyonda farmakokinetik veriler bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Sağlıklı genç ve yaşlı gönüllülerin (65 yaş ve üzeri) karşılaştırıldığı bir farmakokinetik çalışmada, pitavastatin EAA yaşlılarda 1,3 misli yüksektir. Bu durum klinik çalışmalarda ileri yaştakiler için LIVAZO’nun güvenlilik ve etkinliğini etkilememiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Non-klinik veriler, güvenlik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyelin konvansiyonel çalışmalarında insanlar için özel bir zarar açığa çıkarmamıştır. Günlük maksimum 4 mg pitavastatin uygulanan yetişkin insanlar ile maymunlar karşılaştırıldığında, maymunlarda daha fazla renal toksisite belirtisi tespit edilmiştir ve pitavastinin üriner atılımı, maymunlarda diğer hayvan türlerine oranla daha yüksektir. Karaciğer mikrozomları ile gerçekleştirilen in vitro çalışmalar maymuna özgü bir metabolitin bu durumda etkili olabileceğini göstermiştir. Maymunlarda gözlemlenen renal etkiler ve insanlar arasında klinik ilişki kurulması uygun değildir, buna rağmen renal advers etkilere dair potansiyel tamamen göz ardı edilemez.

Pitavastatin fertilite veya üreme performansı üzerine etkiye sahip değildir ve teratojenik potansiyel kanıtı yoktur. Ancak maternal toksisite yüksek dozlarda görülmüştür. Sıçanlarda yapılan bir çalışma 1 mg/kg/gün dozlarda (EAA bazında, insanlarda uygulanan maksimum dozun yaklaşık olarak 4 katı), doğuma yakın zamanda veya doğumda fetal ve neonatal ölüme eşlik eden maternal mortaliteyi göstermiştir. Juvenil hayvanlarda çalışmalar yapılmamıştır.