5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Serum-lipid düşürücü ajanlar ATC kodu: C10A B04

Gemfibrozil, oral yoldan kullanılmaya uygun bir lipid düzenleyicisidir. Kimyasal yönden halojensiz fenoksipentanoik asittir. Jenerik adı gemfibrozil, kimyasal adı ise 5-(2,5- dimetilfenoksi)-2.2-dimetil pentanoik asittir.

Gemfibrozilin etki mekanizması kesin olarak belirlenmemiştir. Gemfibrozil, insanlarda periferik lipolizi inhibe eder ve serbest yağ asitlerinin karaciğerden çıkışını azaltır.
Gemfibrozil ayrıca çok düşük dansiteli lipoprotein (VLDL) taşıyıcısı olan apolipoprotein B’nin sentezini inhibe eder ve kandan temizlenmesini (klirensini) artırır, böylece VLDL yapımını azaltır. Gemfibrozil yüksek dansiteli lipoprotein alt fraksiyonları olan HDL2 ve HDL3’ü ve ayrıca apolipoprotein A-1 ve A-2’yi arttırır. Hayvan deneyleri gemfibrozilin, karaciğerde kolesterol döngüsünü ve atılımını arttırdığını düşündürmektedir.

Gemfibrozil, kandaki total kolesterolü, (düşük dansiteli lipoprotein) LDL-kolesterol , çok düşük dansiteli lipoproteinleri (VLDL) ve trigliseridleri azaltan, yüksek dansiteli lipoproteinleri(HDL-kolesterol) ise artıran bir lipid düzenleyicisidir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Gemfibrozil, oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan iyi emilir, biyoyararlanımı % 100’e yakındır. Multipl dozlardan sonra 1.5 saatlik plazma yarı ömür süresi ile 1-2 saat içinde doruk plazma seviyelerine ulaşılır. Plazma düzeylerinin dozla orantılı olduğu

görülmektedir ve multipl dozların ardından zaman içinde birikim göstermez.

Günde iki defa 600 mg uygulamasından sonra 15 ila 25 mg/ml aralığında bir Cmax elde edilir.

Dağılım:

Gemfibrozil plazma proteinlerine ileri derecede bağlanır ve başka ilaçlarla yer değiştirme etkileşimine girebilir. (bkz.bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri )

Kararlı durumda dağılım hacmi 9-13 l’dir. Gemfibrozil ve ana metabolitinin plazma protein bağlanması en az %97’dir.

Biyotransformasyon:

Gemfibrozil bir halka metil grubu oksidasyonuna uğradıktan sonra bir hidroksimetil ve bir karboksil metaboliti (ana metabolit) oluşturur. Ana bileşik gemfibrozile kıyasla bu metabolit, düşük aktiviteye ve yaklaşık 20 saatlik eliminasyon yarı ömrüne sahiptir.

Gemfibrozilin metabolizmasına dahil olan enzimler bilinmemektedir. Gemfibrozilin etkileşim profili komplekstir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar, 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
İn vitro ve in vivo çalışmalar, gemfibrozilin CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1 ve UGTA3’ü inhibe ettiğini göstermiştir.

Eliminasyon:

Gemfibrozil, çoğunlukla metabolizma yoluyla elimine edilir. İnsanda uygulanan dozun yaklaşık %70’i idrarla, çoğunlukla glukuronid konjugatı ve metabolitleri olarak atılır, %6’sınden azı değişmeden gemfibrozil olarak atılır. Dozun %6’sı dışkıyla atılır.
Gemfibrozilin total klerensi 100 ila 160 ml/dak aralığındadır ve eliminasyon yarı ömrü 1.3 ila 1.5 saat aralığındadır. Farmakokinetik, terapötik doz aralığında doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hafif, orta şiddetli ve diyaliz edilmeyen şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara ilişkin veriler sınırlıdır. Sınırlı veriler, başka bir lipid düşürücü ilaç almayan hafif ila orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda günde 1200 mg’ye kadar kullanımı desteklemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

2 yıllık bir gemfibrozil çalışmasında, insan dozunun 10 katıyla tedavi edilen erkek sıçanların %10’unda subkapsüler bilateral katarakt, %6.3’ünde ise unilateral katarakt oluşmuştur.

Karsinogenez, mutagenez ve doğurganlığın zarar görmesi

İnsanlar üzerinde yapılmış yeterli ve iyi kontrollü çalışma bulunmamaktadır. Sıçanlarda insan maruziyetinin 0.2 ve 1.3 katı (EAA’na göre) düzeyinde uzun süreli çalışmalar yapılmıştır. Benign karaciğer nodülleri ve karaciğer karsinomlarına ilişkin insidans, yüksek doz verilen erkek sıçanlarda anlamlı oranda artmıştır. Yüksek doz verilen dişi sıçanlarda, benign ve malign karaciğer neoplazmalarının birleşik insidansında anlamlı bir artış olmuştur.
Sıçanlarda bu sınıftaki üç ilacı karşılaştıran karşılaştırmalı bir karsinojenisite çalışması da yapılmıştır: fenofibrat (10 ve 60 mg/kg; insan dozunun 0.3 ve 1.6 katı), klofibrat (400 mg/kg; insan dozunun 1.6 katı) ve gemfibrozil (250 mg/kg; insan dozunun 1.7 katı). Fenofibrat alan erkek ve dişilerde pankreas asiner adenomu artmıştır; klofibratla tedavi edilen erkeklerde hepatoselüler karsinom ve pankreas asiner adenomu, dişilerde ise hepatik neoplastik nodüller artmıştır; gemfibrozille tedavi edilen erkek ve dişilerde hepatik neoplastik nodüller artarken, ilaçların üçüyle de tedavi edilen erkeklerde testiküler interstisyel hücre tümörleri artmıştır.

Farelerde insan maruziyetinin 0.1 ve 0.7 katıyla (EAA’na göre) uzun süreli çalışmalar yapılmıştır. Karaciğer tümörü insidansında kontrollere kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık görülmemiştir, fakat test edilen dozlar diğer fibratlarla birlikte karsinojenik olduğu gösterilen dozlardan daha düşüktür. Erkek sıçanlara 10 hafta boyunca insan dozunun yaklaşık 2 katının (yüzey alana göre) uygulanması sonucu doğurganlıkta dozla ilişkili düşüş meydana gelmiştir. Sonraki çalışmalar, yaklaşık sekiz haftalık ilaçsız dönem sonrasında bu etkinin tersine çevrildiğini ve yavruya geçmediğini göstermiştir. Yüksek doz düzeylerinde gözlenen düşük doğum ağırlıkları ile önemsiz fetotoksisite ortaya çıkmıştır.

Gemfibrozil, erkek sıçanlarda benign Leydig hücresi tümörlerini de indüklemiştir. Bu bulgunun klinik anlamlılığı minimum düzeydedir.