5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineovaskülarizasyon ilaçları ATC kodu: S01LA04

Ranibizumab insan vasküler endotelyal büyüme faktörü A’ya (VEGF-A) hedeflenmiş bir insanlara uyarlanmış rekombinan monoklonal antikor parçasıdır. VEGF-A izoformlarına (VEGF110, VEGF121 ve VEGF165) yüksek afiniteyle bağlanarak VEGF-A’nın reseptörleri VEGFR-1 ve VEGFR-2’ye bağlanmasını önlemektedir. VEGF-A’nın reseptörlerine bağlanması, yaşa bağlı makula dejenerasyonunun neovasküler biçiminin ilerlemesine katkıda bulunduğu düşünülen endotel hücresi proliferasyonu ve neovaskülarizasyonunun yanı sıra damar geçirgenliği artışına yol açmaktadır.

LUCENTIS’in klinik güvenlilik ve etkinliği randomize, çift-kör, plasebo ya da aktif kontrollü üç çalışmada neovasküler YBMD’li hastalarda değerlendirilmiştir. Bu çalışmalara toplam 1323 hasta (879 aktif ve 444 kontrol) alınmıştır.

FVF2598g (MARINA) çalışmasında minimal klasik ya da klasik komponenti olmayan okült KNV’li hastalara aylık 0.3 ya da 0.5 mg LUCENTIS veya plasebo intravitreal enjeksiyonlar verilmiştir. Bu çalışmaya toplam 716 hasta (plasebo 238, LUCENTIS 0.3 mg 238, LUCENTIS 0.5 mg 240) alınmıştır. 24. ayın sonuna kadar veriler mevcuttur.

FVF2587g (ANCHOR) çalışmasında baskın klasik KNV lezyonlu hastalara aylık LUCENTIS 0.3 mg intravitreal enjeksiyonlar ve plasebo PDT aylık LUCENTIS 0.5 mg intravitreal enjeksiyonlar ve plasebo PDT ya da plasebo intravitreal enjeksiyonlar ve aktif verteporfin/PDT verilmiştir. Plasebo ya da aktif verteporfin/PDT ilk LUCENTIS enjeksiyonu ile birlikte ve florescein anjiyografisi inatçı ya da yineleyen damar sızıntısını gösterdiği taktirde ondan sonra üç ayda bir verilmiştir. Bu çalışmaya toplam 423 hasta (plasebo 143, LUCENTIS 0.3 mg 140, LUCENTIS 0.5 mg 140) alınmıştır. 24. ayın sonuna kadar veriler mevcuttur.

Her iki çalışmada birincil etkinlik sonlanım noktası görme keskinliğinde 12. ayda kontrole göre < 15 harf kaybetmiş şeklinde tanımlanan görme keskinliğini koruyan hastaların oranıdır. LUCENTIS ile tedavi edilen hastaların hemen hepsi (yaklaşık %95) görme keskinliğini korumuştur. LUCENTIS ile tedavi edilen hastaların %34-40’ı görme keskinliğinde 12 ayda > 15 harf kazanma şeklinde tanımlanan klinik açıdan anlamlı bir düzelme ile karşılaşmıştır. Lezyon boyutu sonuçları anlamlı şekilde etkilememiştir. Ayrıntılı sonuçlar aşağıdaki tablolarda sunulmaktadır.

Tablo 5-1 FVF2598g (MARINA) çal
ı
şmas
ı
nda 12. ve 24. aydaki sonuçlar

a p<0.01.

Şekil 5-1 FVF2598g (MARINA) ve FVF2587g (ANCHOR) çal
ı
şmas
ı
nda başlang
ı
çtan 24. aya kadar görme keskinliğinde ortalama değişiklik

Çalışma FVF2598g

15 1D 5 0

-5 1D -15

+h E \

-e ° Ö

JŞ

■ S -

>M M

Ü I

’M <2

S

QJ

> +21 5

-u-o-o-o -14.9

8 10 12 14 16 1B 20 22 24

O

O

0 2 4

Ay

Çalışma FVF2587g

15 İD 5 0

-5 -1D -15 "

0

al la

-e

o

+ 11.3 -v

3 £

JŞ

> +20.a

a3

’M’<2

0>M

O

* * +

-9.5 j

o O

2 4 6 8 10 12

Ay

ANCHOR

MARINA

LUCENTIS 0.5 mg (n=240) Plasebo (n=238)

-■- LUCENTIS 0.5 mg (n=139)

Verteporfin PDT (n=143)

LUCENTIS ile tedavi edilen gruptaki hastalarda ortalama olarak en az düzeyde gözlenebilen KNV lezyonu büyümesi gözlenmiştir. 12. ayda KNV lezyonu toplam alanı kontrol kollarındaki 2.3-2.6 DA’ya karşı LUCENTIS’te 0.1-0.3 DA bulunmuştur. Her iki çalışmada elde edilen bulgular, devam eden ranibizumab tedavisinin, tedavinin ilk yılında en iyi düzeltilmiş görme keskinliğinde (BCVA) >15 harf kayıp olan hastalarda da faydalı olabileceğini göstermiştir.

Çalışma FVF3192g (PIER) neovasküler YBMD’li hastalarda (klasik KNV bileşeni bulunan ve bulunmayan) LUCENTIS’in güv enlilik ve etkinliğini değerlendirmek için tasarlanmış randomize, çift-kör, plasebo kontrollü iki yıllık bir çalışmadır. 12. ayın sonuna kadar veriler mevcuttur. Hastalar ilk 3 ay, ayda bir LUCENTIS 0.3 mg ya da 0.5 mg veya plasebo intravitreal enjeksiyonları ve takiben her üç ayda bir 1 doz almıştır. Bu çalışmaya toplam 184 hasta (plasebo 63, LUCENTIS 0.3 mg 60, LUCENTIS 0.5 mg 61) alınmış, 171 ’i (%93) 12 aylık çalışmayı tamamlamıştır. PIER’de LUCENTIS ile tedavi edilen hastalar 0. günden 12. aya kadar planlanan ortalama 6 tedavinin hepsini almıştır.

PIER’de etkinlik sonlanım noktası görme keskinliğinde başlangıca göre 12. aydaki ortalama değişikliktir (Şekil 2’ye Bakınız). Ortalama görme keskinliğindeki ilk 3 aylık artıştan sonra (aylık dozu takiben) üç ayda bir 1 doz verilen LUCENTIS hastalarında görme keskinliği 12. ayda başlangıç değerine dönmüştür. PIER’de LUCENTIS ile tedavi edilen hastaların hemen hepsi (%90) 12. ayda görme keskinliğini korumuştur.

Ay

LUCENTIS 0.5 mg (n=240) Plasebo (n=238)

Şekil 5-2 FVF3192g (PIER) çal
ı
şmas
ı
nda başlang
ı
çtan 12. aya kadar görme keskinliğinde ortalama değişiklik: ITT popülasyonu

Çalışma FVF3192g

10

0 2 4 6 8 10 12

32 hastanın 9 ay boyunca izlendiği, aynı gün uygulanan verteporfin PDT ve LUCENTIS 0.5 mg’ın güvenliliğinin değerlendirildiği açık bir çalışmadan (PROTECT) elde edilen veriler, başlangıç tedavisinin ardından intraoküler inflamasyon insidansının % 6.3 olduğunu göstermektedir (32 hastanın 2’si).

MARINA’da 12. ayda LUCENTIS ile tedavi edilen hastalar NEI VFQ-25 ile ölçüldüğü gibi ortalamada yakını görme, uzağı görme ve görmeye spesifik bağımlılıkla ilgili aktivite yetilerinde istatistiksel ve klinik açıdan anlamlı bir iyileşme bildirirken plasebo uygulanan hastalar bu aktivite yetilerinde azalma olduğunu bildirmiştir. Yakın aktiviteler ölçeğinde 0.5 mg LUCENTIS ile tedavi edilen hastalar +10.4 puanlık artış bildirirken, plasebo uygulanan hastalar 2.6 puanlık azalma bildirmiştir (p<0.01). Uzak aktiviteler ölçeğinde LUCENTIS ile tedavi edilen hastalar +7.4 puanlık artış bildirirken plasebo uygulanan hastalar 5.9 puanlık azalma bildirmiştir (p<0.01). Görmeye spesifik bağımlılık ölçeğinde LUCENTIS ile tedavi edilen hastalar +6.8 puanlık artış bildirirken plasebo uygulanan hastalar 4.7 puanlık azalma bildirmiştir (p<0.01).

12. ayda bu üç VFQ-25 alt ölçeğinin her birindeki başlangıçtan olan artış LUCENTIS ile tedavi edilen hastalarda 24. ayda korunurken plasebo enjeksiyon grubundaki başlangıçtan olan ortalama değişiklik bu alt ölçeklerin her birinde 12. aydan 24. aya kadar daha da azalmıştır. Bu nedenle, LUCENTIS’in plasebo ile kontrol grubuna göre 24. aydaki tedavi yararı 12. aydakinden yüksektir.

ANCHOR’da 12. ayda LUCENTIS ile tedavi edilen hastalar verteporfin/PDT alan hastalara göre yakını görme, uzağı görme ve görmeye spesifik bağımlılıkla ilgili aktivite yetilerinde istatistiksel ve klinik açıdan anlamlı bir iyileşme bildirmiştir. Yakın aktiviteler ölçeğinde 0.5 mg LUCENTIS ile tedavi edilen hastalar +9.1 puanlık artış bildirirken verteporfin/PDT uygulanan hastalar +3.7 puanlık artış bildirmiştir (p<0.01). Uzak aktiviteler ölçeğinde LUCENTIS ile tedavi edilen hastalar +9.3 puanlık artış bildirirken verteporfin/PDT uygulanan hastalar +1.7 puanlık artış bildirmiştir (p<0.01). Görmeye spesifik bağımlılık ölçeğinde LUCENTIS ile tedavi edilen hastalar +8.9 puanlık artış bildirirken verteporfin/PDT uygulanan hastalar 1.4 puanlık azalma bildirmiştir (p<0.01). Verteporfin PDT grubunda, görmeye özgü bağımlılık alt ölçek skorlarında 12. ayda başlangıca göre ortalama azalma 24. ayda da korunurken, yakın ve uzak aktivitelerde alt ölçek skorlarında 12. ayda başlangıca göre gözlenen ortalama iyileşme 24. ayda kaybolmuştur. Her bir tedavi grubunda 12. ve 24. aylar arasındaki bu değişiklikler, ranibizumabın görmeye özgü bağımlılık alt ölçeğinde tedaviye faydası 24. ayda 12. aya kıyasla daha az olmakla birlikte, ranibizumabın verteporfin PDT’ye göre tedavi faydasını artırmasını ya da korumasını sağlamış, (p-değerleri 0.0023 ile 0.0006 arasında değişmektedir).

Çalışma FVF3689g (SAILOR) YBMD’ye sekonder KNV ile önceden tedavi edilmiş ve hiç tedavi denenmemiş gönüllülerdeki bir yıllık, çok merkezli, tek kör, faz IIIb çalışmadır. Çalışmanın asıl amacı 12 ay tedavi edilen gönüllülerde gözle ilgili olan ve olmayan ciddi yan etkilerin sıklığı hakkında fikir edinmek olmuştur. İki bin üç yüz yetmiş sekiz hasta birbirini takip eden üç ay zarfında her ay bir kez 0.3 mg veya 0.5 mg intravitreal ranibizumab enjeksiyonu ve bunu takiben gerektiğinde ayda birden fazla olmamak üzere gerektiği şekilde tedavi uygulanmak üzere 1:1 oranda randomize edilmiştir.

Genel olarak, gözle ilgili olan ve olmayan yan etkilerin sıklığında her iki doz grubu arasında dengesizlik gözlenmemiştir. 0.5 mg grubunda 0.3 mg grubuyla karşılaştırıldığında inme oranlarında istatistiksel olarak anlamlı olmayan yükselme eğilimi vardı. Tüm inme oranları için ilgili %95 CI değerleri geniş olarak saptanmıştır (0.3 mg grubu için %0.3 ila %1.3, 0.5 mg grubu için %0.7 ila %2.0). Her iki doz grubunda da inme sayısı az olmuştur ve tedavi grupları arasında inme oranlarında gerçek bir farklılık olduğu sonucunu çıkarmak (ya da bu durumu olasılık dışı bırakmak) için yeterli delil saptanmamıştır. İnme oranlarındaki farklılık geçici iskemik atak veya inme öyküsü dahil olmak üzere inme için bilinen risk faktörleri olan hastalarda daha yüksek olabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

LUCENTIS, neovasküler (yaş tip) yaşa bağlı maküla dejenerasyonu (YBMD) tedavisinde kullanılan, steril, koruyucu içermeyen, berrak, renksiz ile soluk sarı arasında sulu enjektabl çözeltidir.

Emilim:

Neovasküler YBMD’li hastalara aylık intravitreal LUCENTIS uygulamasını takiben serum ranibizumab konsantrasyonları, genellikle VEGF’nin biyolojik aktivitesini %50 inhibe etmesi için gerekli ranibizumab konsantrasyonlarının altındaki en yüksek değerlerden (Cmax) düşüktür (in vitro hücre proliferasyonu tayininde değerlendirildiği gibi 11-27 ng/ml). Cmax 0.05 ila 1.0 mg/göz doz aralığında dozla orantılıdır.

Aylık LUCENTIS 0.5 mg/göz intravitreal uygulaması üzerine dozdan yaklaşık 1 gün sonra ulaşılan serum ranibizumab Cmax’unun genellikle 0.79 ila 2.90 ng/ml aralığında ve Cmin’unun genellikle 0.07 ila 0.49 ng/ml aralığında olduğu tahmin edilmektedir. Serum ranibizumab maruziyetinin vitreal ranibizumab maruziy etinden yaklaşık 90,000 kat düşük olduğu tahmin edilmektedir.

Dağılım:

Intravitreal yolla uygulandığından dağılım bilgisi mevcut değildir. Biy otransformasy on:

Intravitreal yolla uygulandığından biyotransformasyon bilgisi mevcut değildir. Eliminasyon:

Popülasyon farmakokinetik analizine ve 0.5 mg dozla tedavi edilen hastalarda ranibizumabın serumdan kaybolmasına göre, ranibizumabın vitreusta ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 10 gündür.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Intravitreal yolla uygulandığından bu bilgi mevcut değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalarda LUCENTIS’in farmakokinetiğini incelemek için hiçbir klinik çalışma yürütülmemiştir. Bir popülasyon farmakokinetik analizinde %68 hastada (136/200) böbrek yetmezliği (%46.5 hafif [50-80 ml/dakika], %20 orta [30-50 ml/dakika] ve %1.5 şiddetli [< 30 ml/dakika]) bulunmuştur. Sistemik klerens, hafif düşük olup klinik açıdan anlamlı değildir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda LUCENTIS’in farmakokinetiğini incelemek için hiçbir klinik çalışma yürütülmemiştir.

Pediyatrik hastalar: 18 yaş altındaki hastalarda yeterli farmakokinetik veri mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sinomolgus maymunlarına 26 haftaya kadar iki haftada bir 0.25 mg/göz ve 2.0 mg/göz arasındaki dozlarda uygulanan iki taraflı intravitreal ranibizumab doza bağlı oküler etkilerle sonuçlanmıştır.

İntraoküler enjeksiyondan 2 gün sonra tepe noktasına ulaşan ön kamarada flare ve hücrelerde doza bağlı artışlar saptanmıştır. İnflamatuar yanıtın şiddeti genellikle takip eden enjeksiyonlarla ya da iyileşme sırasında azalmıştır. Arka bölmede doza bağlı azalma eğiliminde olan ve genellikle tedavi süresinin sonuna kadar süren vitreus hücre infiltrasyonu ve uçuşan noktalar saptanmıştır. 26 haftalık çalışmada vitreus inflamasyonunun şiddeti enjeksiyon sayısıyla artmıştır. Ancak bunun geri dönüşümlü olduğu ve iyileşmeden sonra ortadan kalktığı gözlenmiştir. Arka kamara inflamasyonunun yapısı ve zamanlaması klinik açıdan önemli olmayabilen bir immün aracılı antikor yanıtını düşündürmektedir. Bazı hayvanlarda nispeten uzun olan şiddetli inflamasyon döneminden sonra, lensteki değişikliklerin şiddetli inflamasyona ikincil olduğunu gösteren katarakt oluşumu gözlenmiştir. İntravitreal enjeksiyonları takiben dozdan bağımsız olarak doz sonrası göz içi basıncında geçici bir yükselme gözlenmiştir.

Mikroskopik göz değişiklikleri inflamasyonla ilişkili olmuş, dejeneratif süreç göstermemiştir. Bazı gözlerin optik diskinde granülomatöz inflamatuar değişiklikler kaydedilmiştir. İyileşme dönemi sırasında bu arka bölme değişiklikleri azalmış ve bazı vakalarda kaybolmuştur.

İntravitreal uygulamayı takiben hiçbir sistemik toksisite belirtisi saptanmamıştır. Uygulama yapılan hayvanların bir alt kümesinde ranibizumaba karşı serum ve vitreus antikorları bulunmuştur.

Hiçbir karsinojeniklik, mutajeniklik, üreme ve gelişim toksisitesi verisi bulunmamaktadır.