5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar ATC kodu: M01AC06

Meloksikam, antiinflamatuvar, analjezik ve antipiretik özelliklere sahip, oksikam sınıfı bir NSAİ ilaçtır.

MeloksikamTn antiinflamatuvar aktivitesi, enflamasyonun klasik modellerinde kanıtlanmıştır. Diğer NSAİTer gibi, kesin etki mekanizması bilinmemektedir, bununla birlikte meloksikam dahil bütün NSAİ ilaçlar için ortak en azından bir etki mekanizması vardır: enflamasyon mediyatörleri olarak bilinen prostaglandinlerin biyosentezinin inhibisyonu.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler

Emilim:

Meloksikam gastrointestinal kanaldan iyi bir şekilde emilir; oral uygulamayı (kapsül) takiben %89 düzeyindeki yüksek mutlak biyoyararlanım bunun yansımasıdır. Tablet, oral süspansiyon ve kapsül formlarının biyoeşdeğer oldukları gösterilmiştir.

Tek doz meloksikam tablet uygulamasından sonra ortalama maksimum plazma konsantrasyonlarına 5-6 saat içerisinde ulaşılır.

Çoklu doz uygulamasıyla kararlı durum koşullarına 3-5 gün içerisinde ulaşılmıştır. Günde tek doz kullanımla ilacın plazma konsantrasyonlarında meydana gelen dip-tepe dalgalanmalar nispeten az olup 7,5 mg doz için 0,4-1,0 pg/mL ve 15 mg doz için 0,8-2 pg/mL aralığındadır (kararlı durumda sırasıyla Cmin ve Cmax değerleri). Kararlı durumda meloksikamTn maksimum plazma konsantrasyonlarına 5-6 saat içerisinde ulaşılmaktadır. Oral uygulamadan sonra meloksikamTn emilim derecesi yiyeceklerle birlikte alınmasından etkilenmez.

Dağılım:

Meloksikam başta albümin olmak üzere plazma proteinlerine yaygın olarak bağlanır (%99). Meloksikam sinoviyal sıvıya penetre olarak plazmadakinin yaklaşık yarısı düzeyinde bir konsantrasyona ulaşır.

Dağılım hacmi düşük olup, ortalama 11 L civarındadır. Bireyler arası değişkenlik %30-40 arasındadır.

Biyotransformasvon:

Meloksikam yoğun bir hepatik biyotransformasyona uğrar. İdrarda meloksikam’ın dört ayrı metaboliti tanımlanmıştır, bunların tümü farmakodinamik olarak inaktiftir. En önemli metaboliti 5’-karboksimeloksikam (dozun %60’ı), aynı zamanda daha düşük bir düzeyde atılan (dozun %9’u) bir ara metabolit olan 5’-hidroksimetilmeloksikam’ın oksidasyonu ile oluşur. In vitro çalışmalar bu metabolik yolakta CYP2C9’un, CYP3A4 izoenziminin küçük bir katkısı ile önemli bir rolü olduğunu ortaya koymaktadır. Uygulanan dozun sırasıyla %16 ve %4’ünü oluşturan diğer iki metabolitten, muhtemelen hastadaki peroksidaz aktivitesi sorumludur.

Eliminasvon:

Meloksikam’m vücuttan uzaklaştırılması, ağırlıklı olarak metaboliti eri şeklindedir. İdrar ve dışkıdaki aynı düzeylerde gerçekleşir. Ana bileşik idrarla ancak eser miktarlarda atılmaktayken günlük dozun %5’ten daha düşük bir bölümü değişime uğramadan dışkıyla vücuttan uzaklaştırılır.

Ortalama eliminasyon yarı-ömrü 20 saat civarındadır. Toplam plazma klerens değerleri ortalama 8 mL/dakika’dır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Meloksikam, 7,5 mg ile 15 mg terapötik doz aralığında oral ya da intramüsküler uygulamayı takiben doğrusal farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer/böbrek yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği ve    hafıf-orta şiddetteki böbrek yetmezliği, meloksikam

farmakokinetiğini önemli ölçüde etkilemez. Son evre böbrek yetmezliğinde dağılım hacmindeki artış, daha yüksek serbest meloksikam konsantrasyonlarıyla sonuçlanabilir ve günlük 7,5 mg doz aşılmamalıdır.

Geriyatrik popülasvon:

Yaşlılarda kararlı durum ortalama plazma klerensi, gençler için bildirilenden biraz daha düşük bulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi çalışmalarda meloksikam’ın toksikolojik profilinin, diğer NSAİ ilaçlarınki ile aynı olduğu görülmüştür; iki hayvan türünde yüksek dozlarda kronik kullanım süresince gastrointestinal ülserler ve erozyonlar, renal nekroz oluşmuştur.

Sıçanlarda yapılan oral üreme çalışmalarında, 1 mg/kg ve daha yüksek maternotoksik doz seviyelerinde, ovülasyon, implantasyon inhibisyonu ve embriyotoksik etkilerde (rezorb siy onlarda artma) düşme olduğu gösterilmiştir. Sıçan ve tavşanlarda toksisite çalışmaları, sıçanlarda 4 mg/kg; tavşanlarda 80 mg/kg oral dozlara kadar teratoj eni site ortaya koymamıştır.

Doz seviyeleri 75 kg ağırlığındaki insan için mg/kg doz bazında, klinik dozun (7,5-15 mg) 10-5 katı olarak kullanılmıştır. Tüm prostaglandin sentez inhibitörleri için bilinen gestasyon sonundaki fetotoksik etki tanımlanmıştır. İn vitro veya in vivo çalışmalarda herhangi bir mutajenik etki kanıtı yoktur. Sıçanlarda ve farelerde klinik olarak kullanılan dozlardan daha yüksek dozlarda karsinojenik risk bulunmamıştır.