5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kinolon antibakteriyeller, florokinolonlar ATC kodu: J01MA14

Etki mekanizması

Moksifloksasin, geniş spektrumlu ve bakterisid aktiviteye sahip, 8-metoksi-fluorokinolon türevi bir antibiyotiktir. Moksifloksasin, geniş bir aralıkta yer alan gram-pozitif ve gram-negatif organizmalar, anaeroblar, aside dirençli bakteriler ve Chlamydia spp., Mycoplasmaspp. ve Legioneila spp. gibi atipik organizmalara karşı in-vitro aktiviteye sahiptir.

Bakterisid etkisi topoizomeraz II ve IV’ün aktivitesini inhibe etmesi sonucu görülür. Topoizomerazlar, DNA topolojisini kontrol eden ve DNA replikasyonu, onarımı vetranskripsiyonuna yardım eden çok önemli enzimlerdir.

Moksifloksasin, konsantrasyona bağlı bakterisid etkinlik göstermektedir. Minimum bakterisid konsantrasyonlar genellikle minimum inhibe edici konsantrasyonlar ile benzerdir.

Moksifloksasin (3-laktam ve makrolide dirençli bakterilere karşı etkilidir. Hayvan enfeksiyon modellerinde gerçekleştirilen araştırmalar, yüksek in-vivo aktivitesini kanıtlamıştır.

Direnç

Penisilinler, sefalosporinler, aminoglikozidler, makrolidler ve tetrasiklinleri inaktive eden direnç mekanizmaları moksifloksasinin antibakteriyel aktivitesini etkilememektedir.Moksifloksasin ile bu ajanlar arasında çapraz direnç yoktur. Plazmid kaynaklı direnç bugünedeğin gözlenmemiştir.

C-8’deki metoksi grubu C-8’deki hidrojen grubuna kıyasla, gram (+) bakterilerdeki dirençli mutantlara karşı aktivite artışına ve bu mikroorganizmaların daha düşük oranda selekteedilmesine katkıda bulunmaktadır. C-7’ye bağlı olan büyük bisikloamin sübstitüentininvarlığı, florokinolon direncinin bir mekanizması olan aktif dışarı akışı önler.

İn-viiro araştırmalar, moksifloksasine karşı direncin çok aşamalı mutasyonlarla, yavaşça geliştiğini göstermiştir. Genel direnç sıklığının çok düşük olduğu (10‘⁷ - 10‘¹⁰) ortayakonulmuştur. Organizmaların moksifloksasin MIK konsantrasyonları altındaki birkonsantrasyona maruz bırakılmaları, moksifloksasinin MIK değerlerinde yalnızca küçük birartış göstermiştir.

Kinolonlar arasında çapraz direnç gözlenmiştir. Ancak, diğer kinolonlara dirençli olan bazı gram-pozitif ve anaerobik organizmalar moksifloksasine duyarlıdır.

İnsanlarda barsak florası üzerindeki etki

Gönüllüler üzerinde yapılan iki araştırmada, oral moksifloksasin doz uygulamasından sonra barsak florasında aşağıdaki değişiklikler görülmüştür: E. coli, Bacillus spp., Bacteroides

vulgatus, Enterococci ve Klebsiella spp.’nin yanı sıra, anaeroblar Bifıdobacterium, Eubacterium ve Peptostreptococcus da azalmıştır. Bu değişiklikler iki hafta içinde normaledönmüştür. Clostridium difficile toksini saptanmamıştır.

İn-vitro Duyarlılık Verileri

Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerinde klinik etkinliği gösterilmiştir.

Moksifloksasin metisiline dürençli S. aureus (MRSA) enfeksiyonlarının tedavisinde önerilmez. MRSA’nın etken olduğu veya etken olmasından şüphelenildiği enfeksiyonlardatedaviye uygun bir antibiyotikle başlanılmalıdır.

*/** Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerinde klinik etkinliği gösterilmiştir.

*/**

Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerinde klinik etkinliği gösterilmiştir.

Edinilmiş direncin sıklığı belirli bazı türler için coğrafi olarak ve zamanla değişebilmektedir. Özellikle ağır enfeksiyonları tedavi ederken, organizmaların dirençleri hakkında yerel bilgigereklidir. Yukarıdaki bilgiler, bir organizmanın moksifloksasine duyarlı olma olasılığınailişkin bir kılavuz olarak verilmektedir.

Tek doz 400 mg moksifloksasinin intravenöz ve oral uygulamalarında, farmakokinetik ve farmakodinamik temsil parametrelerinin karşılaştırması:

Hastane tedavisi gerektiren hastalarda EAA/MIK90 parametrelerinin 125’den daha büyük ve Cnm/MIKgo = 8-10 olması, klinik iyileşmenin öngörücüsüdür. Ayaktan tedavi olan hastalarda,bu yedek parametreler genellikle daha küçüktür, örn. EAA /M1K₉₀ > 30-40.

Aşağıdaki tablo, 400 mg moksifloksasinin intravenöz ve oral uygulaması için tek doz verilerinden hesaplanan ilgili farmakokinetik/farmakodinamik yedek parametrelerigöstermektedir:

1 saatlik enftizyon

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim ve biyovararlanım:

400 mg tek dozun intravenöz olarak bir saatlik infuzyonundan sonra, plazmada oral uygulamaya göre yaklaşık %26 ortalama artışa tekabül eden, 4.1 mg/Hik pikkonsantrasyonlarına ulaşılır. Yaklaşık 39 mg*saat/l olan EAA (Eğri altındaki alan "AUC")değerine göre, ilaca maruz kalma, yaklaşık %91 oranındaki mutlak biyoyararlanıma uygunolarak, oral uygulamadan (35 mg*saat/l) sonraki ilaca maruz kalma ile karşılaştırıldığında çokaz yüksektir.

Tekrarlı intravenöz doz uygulamasını (bir saatlik infüzyon) takiben, kararlı durumda tepe ve vadi plazma konsantrasyonları (günde bir defa 400 mg) sırasıyla 4.1 - 5.9 ve 0.43 - 0.84 mg/1arasındadır. Kararlı durumda, doz uygulama aralığında ilaca maruz kalma, ilk dozdan sonrakideğerden yaklaşık %30 daha fazladır. Bir saatlik infüzyonun sonunda, hastalarda, 4.4 mg/1düzeyinde ortalama kararlı durum konsantrasyonları gözlenmiştir.

Dağılım:

Moksifloksasin ekstravasküler alanlara son derece hızlı bir dağılım göstermektedir. EAA (EAAnorm ⁼ 6 kg*saat/l) ile ifade edilen ilaca maruz kalma düzeyi yüksektir; sabit durumdadağılım hacmi (Vss) yaklaşık 2 1/kg’a varır. Tükürükte, plazmadakinden daha yüksek pikkonsantrasyonlara ulaşılabilir. in-vitro ve ex-vivo deneylerde, 0.02 - 2 mg/1 aralığındakiproteine bağlanma oranı, ilacın konsantrasyonundan bağımsız olarak yaklaşık %45’tir.Moksifloksasin esas olarak serum albüminine bağlanmaktadır. Bu değerin düşük olmasındandolayı, yüksek serbest pik konsantrasyonları >10xMIK görülür.

Moksifloksasin akciğerde (epitel sıvısı, aiveolar makrofajlar, biyotik doku), sinüslerde (maksiller ve etmoid sinüs, nazal polip) ve enflamasyonlu lezyonlarda (blister sıvısı) yüksekkonsantrasyonlara ulaşır; buralarda plazma konsantrasyonlarını aşan konsantrasyonlar oluşur.İnterstisyel vücut sıvılarında (tükrük, intramüsküler, subkutan) yüksek serbest ilaçkonsantrasyonları görülür. Ayrıca, abdominal doku ve sıvılarda ve kadın genital kanalında dayüksek ilaç konsantrasyonları tespit edilmiştir.

400 mg tek dozun intravenöz uygulamasını takiben insan dokulannda bulunan pik konsantrasyonları (geometrik ortalama):

¹ Uygulamadan 10 saat sonra

’y

Bağlanmamış konsantrasyon Dozdan sonra 3 saatten 36 saate kadar

⁴ İnfüzyonun sonunda

⁵ Uygulamadan 2 saat sonra

⁶ Uygulamadan 3 saat sonra

Tek doz 400 mg moksifloksasinin her iki uygulama şeklinden sonra, çeşitli hedef dokulardaki pik konsantrasyonları ve bölge plazma konsantrasyon oranları karşılaştırılabilir sonuçlarvermiştir.

Bivotransformasvon:

Moksifloksasin Faz II biyotransformasyona uğrar ve değişmemiş ilaç ve bir sulfo-bileşiği (Mİ) ve bir glukuronid (M2) formunda böbrek ve safra/feçes yollarıyla atılır. Mİ ve M2insanlarda ilgili tek metabolitler olup, her ikisi de mikrobiyolojik olarak inaktiftir.

Ne in-vıtro, ne de faz I klinik çalışmalarında, sitokrom P-450 enzimlerini kapsayan faz 1 biyotransformasyona uğrayan diğer ilaçlarla herhangi bir metabolik farmakokinetik etkileşimgözlenmemiştir.

Uygulama yolundan bağımsız olarak, Mİ ve M2 metabol iti erinin plazma konsantrasyonları ana ilaçtan daha düşüktür. Preklinik çalışmalarda her iki metabolit de ele alınmış, böyleliklegüvenlilik ve tolerabiliteye yönelik potansiyel etkileşimler ekarte edilmiştir.

Eliminasvon:

Moksifloksasinin eliminasyonu, yaklaşık 12 saatlik bir ortalama terminal yarılanma ömrü ile plazmadan gerçekleşmektedir. 400 mg’lık tek dozu takiben ortalama görünür toplam vücutklerensi 179 - 246 ml/dakika arasında değişmektedir. Renal klerens yaklaşık 24 - 53ml/dakika olup, ilacın böbreklerden kısmi tübüler reabsorpsiyonunu düşündürmektedir.Ranitidin ve probenesid ile birlikte uygulama ilacın renal klerensini değiştirmemiştir.

Ana bileşiğin kütle dengesi ve moksifloksasinin faz II metabolitleri, uygulama yolundan bağımsız olarak, oksidatif metabolizma verileri bulunmaksızın, yaklaşık %96-98’likreabsorpsiyon göstermektedir. Eliminasyon yollarına göre (renal, renal olmayan, metabolik,metabolik olmayan gibi) kütle dengesinin detaylı incelenmesi ve uygulama yolu aşağıdakitabloda verilmiştir:

400 mg’lık tek dozun reabsorpsiyonu (aritmetik ortalama ± standart sapma (SD)

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

50-1200 mg arasında tek dozdan sonra ve 10 gün süreyle günlük 600 mg’a kadar dozlarda farmakokinetik doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Etnik gruplar arasında farklılıklar:

Beyaz, Japon, Siyah ve diğer etnik gruplarda olası etnik farklılıklar incelenmiştir. Farmakokinetik açıdan klinik olarak anlamlı herhangi bir etnik farklılık saptanamamıştır.

Cinsiyet:

Moksifioksasinin farmakokinetiğinde (EAA ve C_mak_S) erkek ve kadın denekler arasında % 33 farklılık vardır. İlacın absorpsiyonu cinsiyetten etkilenmemiştir. EAA ve Cm’daki bufarklılıklar, cinsiyete değil vücut ağırlığındaki farka bağlanmıştır. Bunlar klinik açıdananlamlı bulunmamıştır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Şimdiye kadar gerçekleştirilmiş olan farmakokinetik çalışmaların temelinde, karaciğer bozukluğu (Child Pugh A, B) olan hastalarda, sağlıklı hastalar ile karşılaştınldığında herhangibir farklılık olup olmadığını saptamak mümkün değildir. Karaciğer fonksiyon bozukluğu,plazmada maruz kalınan daha yüksek sulfo-bileşiği (Mİ) ile ilişkilendirilirken, maruz kalınanana ilaç sağlıklı gönüllüler ile karşılaştmlabilirdir. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olanhastalarda moksifioksasinin klinik kullanım deneyimi yetersizdir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Moksifloksasin farmakokinetiği böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi < 30 ml/dakika/1.73m dahil) ile ve hemodiyaliz ve sürekli ayakta periton diyalizi gibi kronik diyaliz hastalarındaanlamlı olarak değişmemektedir.

Yaşlılar:

Moksifioksasinin farmakokinetiği yaştan etkilenmemektedir.

Çocuklar ve adolesan hastalar:

Moksifloksasin farmakokinetiği pediyatrik hastalarda araştırılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Diğer kinolonlarda olduğu gibi, moksifloksasin için de başlıca toksikolojik hedef organlar hematopoetik sistem (köpek ve maymunlarda kemik iliğinin hiposelülaritesi), merkezi sinirsistemi (maymunlarda konvül siy onlar) ve karaciğer (sıçan, köpek ve maymunlarda yüksekkaraciğer enzimleri, tek hücre nekrozu) olmuştur. Bu değişiklikler sıklıkla, yalnızca yüksekmoksifloksasin dozlarından sonra ya da uzun süren tedaviden sonra görülmüştür.

Köpeklerde yapılan bir lokal tolerabilite çalışmasında, moksifloksasin intravenöz olarak uygulandığında lokal intolerabilite işaretleri görülmemiştir. İntraarteriyel enjeksiyondansonra, periarteriyel yumuşak dokuyu kapsayan inflamatuvar değişiklikler gözlenmiştir, ki buda moksifloksasinin intraarteriyel olarak uygulanmasından kaçınılması gerektiğinidüşündürmektedir.

Karsinoienite. Mutaienite

Her ne kadar moksifloksasinin karsinojenik potansiyelini belirlemeye yönelik konvansiyonel uzun süreli araştırmalar yapılmamışsa da, ilaç bir dizi in-viiro ve in-vivo genotoksisite testinetabi tutulmuştur. Aynca, sıçanlarda insan karsinogenezi için hızlandırılmış bir biyolojik tayin(başlatma/ilerletme testi) yapılmıştır. Ames testinin 4 suşunda, Çin hamsteri överhücrelerindeki HPRT mutasyon testinde ve sıçan primer hepatositlerindeki UDS testindenegatif sonuçlar elde edilmiştir. Diğer kinolonlarla olduğu gibi, TA 102 ile Ames testi pozitifolmuş ve Çin hamsteri v79 hücrelerindeki in-vitro test yüksek konsantrasyonlarda (300mcg/ml) kromozom anormallikleri göstermiştir. Bununla birlikte, farelerde yapılan in-vivomikronükleus tayini negatif olmuştur. Bir diğer in-vivo test, farelerdeki dominant letal testi denegatif olmuştur. Negatif in-vivo sonuçların genotoksisite açısından in-vivo durumu yansıttığısonucuna varılmıştır. Sıçanlarda yapılan bir başlatma/ilerletme testinde herhangi birkarsinojenite kanıtı bulunmamıştır.

Fototoksisite

Moksifloksasin son derece fotostabil olup, çok düşük bir fotogenotoksisite potansiyeline sahiptir. İn-vitro ve hayvan modellerinde moksifloksasinin, fototoksisite ve fotogenotoksisiteindükleme yönüyle, tüm diğer kinolonlardan daha düşük potens gösterdiği düşünülmektedir.Bazı kinolonların ultraviyole ışığa maruz bırakılmış farelere eş zamanlı olarakuygulandıklarında UV-A kaynaklı fotokarsinojenite etkisini arttırdığı gösterilmiştir.Moksifloksasin ile herhangi bir fotokarsinojenite araştırması yapılmamıştır. Fototoksikpotansiyelin bulunmaması, gönüllülerde yapılan bir Faz I araştırmada doğrulanmıştır.

EKG

Yüksek konsantrasyonlarda, moksifloksasin kalbin gecikmiş rektifıye edici potasyum akımını inhibe eder ve dolayısıyla QT aralığının uzamasına yol açabilir. Köpeklerde >16 mg/1 plazmakonsantrasyonlarına yol açan >90 mg/kg’lık oral dozlar kullanılarak yapılan toksikolojiaraştırmalarında QT uzamaları saptanmış ancak aritmi saptanmamıştır. Ancak insan dozunun50 kat üzerinde (>300 mg/kg) olan ve >200 mg/Elik plazma konsantrasyonlarına (intravenözuygulamadan sonra terapötik düzeyin 30 katından fazla) yol açan çok yüksek kümülatifintravenöz uygulamadan sonra geri dönüşümlü, ölümcül olmayan ventrikül aritmilerigörülmüştür.

Okülotoksisite

Sıçanlarda ve maymunlarda yapılan toksisite çalışmalarında (6 aya kadar tekrarlı dozlar ile) okülotoksik riske ilişkin herhangi bir belirti görülmemiştir. Köpeklerde, >20 mg/1 plazmakonsantrasyonları oluşturan yüksek dozlarda (>60 mg/kg) elektroretinogramda değişikliklerve izole vakalarda retinanın atrofısi görülmüştür.

Artrotoksisite

Kinolonların immatür hayvanlarda majör diartoidal eklemlerin kıkırdağında lezyonlara neden olduğu bilinmektedir. Moksifloksasinin juvenil köpeklerde eklem toksisitesine neden olan endüşük dozu, mg/kg bazında, önerilen maksimum terapötik dozun dört katı (400 mg/50 kg kişi)ve plazma konsantrasyonları önerilen terapötik dozdakinden iki ila üç kat daha yüksekbulunmuştur.

Üreme toksisitesi

Sıçan, tavşan ve maymunlarda yapılan üreme araştırmaları, moksifloksasinin plasentadan geçtiğini göstermektedir. Sıçanlarda (oral ve i.v.) ve maymunlarda (oral) gerçekleştirilenaraştırmalar, moksifloksasin uygulamasından sonra teratojenite ya da fertilite bozukluğunailişkin herhangi bir bulgu ortaya koymamıştır. 20 mg/kg intravenöz doz ile tedavi edilentavşanlarda iskelet malformasyonu gözlenmiştir. Bu çalışmanın sonuçlan kinolonlann iskeletgelişimi üzerindeki etkileri ile tutarlıdır (“Gebelik ve laktasyon” bölümüne bakınız). Maymunve tavşanlarda, insan terapötik konsantrasyonlarında, düşük insidansında bir artışsaptanmıştır. Sıçanlarda, insan terapötik doz aralığındaki plazma konsantrasyonlan ile mg/kgbazında önerilen maksimum dozun 63 katı olan dozlarda fetüs ağırlığında azalma, prenatal

kayıpta artış, gebelik süresinde hafif bir artış ve bazı erkek ve dişi yavruların spontan aktivitesinde artış gözlenmiştir.