Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

CYP3A4 indükleyicileri:

Sorafenib ve rifampisinin sürekli birlikte uygulanmaları, sorafenib EAA değerinde ortalama %37’lik bir azalma ile sonuçlanmıştır. CYP3A4 aktivitesinin diğer indükleyicileri de (örn. St. John bitkisi olarak da bilinen Hypericum perforatum, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ve deksametazon), sorafenib metabolizmasını artırabilir ve böylelikle sorafenib konsantrasyonlarını azaltabilirler.

CYP3A4 inhibitörleri:

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol, sağlıklı erkek gönüllülere 7 gün süreyle günde bir kez uygulandığında, tek doz 50 mg sorafenibin ortalama EAA değerini değiştirmemiştir. Bu nedenle sorafenib ve CYP3A4 inhibitörleri arasında klinik farmakokinetik etkileşim olasılığı pek bulunmamaktadır.

CYP2C9 substratları:

CYP izoform-selektif substratlar:

Sırasıyla, CYP3A4, CYP2D6 ve CYP2C19 substratları olan midazolam, dekstrometorfan ve omeprazol ile eş zamanlı uygulama, 4 haftalık sorafenib uygulamasından sonra bu ajanlara sistemik maruz kalma düzeylerini değiştirmemiştir. Bu durum sorafenibin, söz konusu sitokrom P450 izoenzimlerinin inhibitörü veya indükleyicisi olmadığını göstermektedir. Ayrı bir klinik çalışmada, sorafenibin paklitaksel ile eş zamanlı uygulaması, CYP2C8 tarafından oluşturulan etkin paklitaksel metaboliti 6-OH paklitaksel maruziyetinde azalma yerine artışa neden olmuştur. Bu veriler sorafenibin in vivo CYP2C8 inhibitörü olmayabileceğini ileri sürmektedir. Farklı bir klinik çalışmada sorafenibin siklofosfamid ile eşzamanlı kullanımı siklofosfamid maruziyetinde küçük bir azalma ile sonuçlanmıştır. Ancak CYP2B6 tarafından oluşturulan siklofosfamidin etkin metaboliti 4-OH siklofosfamidin sistemik maruziyetinde bir azalma meydana gelmemiştir. Bu veriler sorafenibin, CYP2B6’nın in vivo inhibitörü olmayabileceğini işaret etmektedir.

Diğer antineoplastik ajanlar ile kombinasyon:

Sorafenib klinik çalışmalarda, gemsitabin, sisplatin, oksaliplatin, paklitaksel, karboplatin, kapesitabin, doksorubisin, irinotekan, dosetaksel ve siklofosfamid gibi çeşitli diğer anti-neoplastik ajanlar ile birlikte, bu ajanların sıklıkla kullanılan dozaj rejimleriyle kullanılmıştır. Sorafenib gemsitabin, sisplatin, oksaliplatin veya siklofosfamid farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki göstermemiştir.

Paklitaksel/Karboplatin

Paklitaksel/karboplatin uygulaması sırasında sorafenib dozunda 3 günlük bir ara verilerek, paklitaksel (225 mg/m ) ve karboplatinin (EAA=6) sorafenible (günde iki kez <400 mg) birlikte uygulanması, paklitaksel farmakokinetik değerlerinde anlamlı hiçbir etki oluşturmamıştır.

Paklitaksel (225 mg/m2, her 3 haftada bir kez) ve karboplatinin (EAA=6) sorafenible (günde iki kez 400 mg, sorafenib dozunda bir ara olmaksızın) birlikte uygulanması, sorafenib maruziyetinde %47’lik; paklitaksel maruziyetinde %29’luk ve 6-OH paklitaksel maruziyetinde ise %50’lik bir artış oluşturmuştur. Karboplatin farmakokinetik değerleri etkilenmemiştir.

Bu veriler, paklitaksel ve karboplatinin sorafenib dozunda 3 günlük bir ara dikkate alınarak sorafenible birlikte uygulanması durumunda doz ayarlamasına gerek olmadığını ortaya koymaktadır. Ara olmaksızın verilen eş zamanlı sorafenibi takiben sorafenib ve paklitaksel maruziyetlerinde gözlenen artışın klinik anlamı bilinmemektedir.

Kapesitabin

Eş zamanlı kapesitabin (750-1050 mg/m2-günde iki kez, her 21 günlük süre içinde 1-14.günlerde) ve sorafenib (günde iki kez 200 ya da 400 mg, sürekli-kesintisiz uygulama) uygulaması, sorafenib maruziyetinde anlamlı bir değişiklik oluşturmamış; ancak kapesitabin maruziyetinde %15-50’lik, 5-FU maruziyetinde ise %0-52’lik bir artışla sonuçlanmıştır. Sorafenible eşzamanlı uygulandığında kapesitabin ve 5-FU maruziyetlerinde gözlenen bu hafif ila orta düzeyli artışların klinik anlamı bilinmemektedir.

Doksorubisin/İrinotekan

Sorafenib ile eş zamanlı uygulama, doksorubisinin EAA değerinde %21’lik bir artışla sonuçlanmıştır. Aktif metaboliti SN-38’in daha sonra UGT1A1 yoluyla metabolize olduğu irinotekan ile birlikte uygulandığında, SN-38’in EAA değerinde %67-120, irinotekanın EAA değerinde ise %26-42 artış vardır. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir (bkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Dosetaksel

Dosetaksel (21 günde bir uygulanan 75 ya da 100 mg/m ) ile sorafenibin (21 günlük siklusun 2. gününden 19. gününe kadar, günde iki kez 200 ya da 400 mg; dosetaksel uygulaması sırasında sorefenibe 3 gün ara verme şeklinde) birlikte uygulanması, dosetakselin EAA değerinde %36-80 ve dosetakselin Cmaks düzeyinde %16-32 artış ile sonuçlanmıştır. Sorafenib ile dosetakselin birlikte uygulanması sırasında dikkatli olunması önerilmektedir (bkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Diğer ajanlarla kombinasyon

Neomisin