İstenmeyen etkiler

En yaygın advers reaksiyonlar diyare, döküntü, alopesi ve el-ayak deri reaksiyonu (MedDRA’da palmar-plantar eritrodisestezi sendromuna karşılık gelir) olmuştur.

Tablo 2: Herhangi bir tedavi grubunda hastaların en az %5’inde bildirilen advers reaksiyonlar - Çalışma 11213, renal hücreli karsinoma (bkz. Çalışma 11213)
_

Tablo 3: Herhangi bir tedavi grubunda hastaların en az %5’inde bildirilen advers reaksiyonlar - Çalışma 100554, hepatoselüler karsinoma (bkz. Çalışma 100554)
__

Klinik çalışmalar sırasında meydana gelen ya da pazarlama sonrası kullanım süresince saptanan advers reaksiyonlar, aşağıda sistem-organ sınıfı (MedDRA) ve sıklık derecesine göre listelenmektedir. Sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanmaktadır; çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler azalan şiddet derecesine göre sıralanmıştır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Folikülit, enfeksiyon

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Lenfopeni

Yaygın: Lökopeni, nötropeni, anemi, trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (deri reaksiyonları ve ürtiker dahil) Bilinmiyor: Anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon

Endokrin hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipotiroidizm, hipertiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hipofosfatemi Yaygın: Anoreksi

Yaygın olmayan: Hiponatremi, dehidrasyon

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Periferik duysal nöropati

Yaygın olmayan: Geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati*

Kulak ve içkulak hastalıkları

Yaygın: Tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Konjestif kalp yetmezliği*, miyokard iskemisi ve/veya enfarktüsü* Seyrek: QT uzaması

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hemoraji (gastrointestinal,* solunum yolu* ve serebral hemoraji*

dahil), hipertansiyon

Yaygın olmayan: Hipertansif kriz*

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar

Yaygın: Ses kısıklığı

Yaygın olmayan: Rinore, interstisyel akciğer hastalığı benzeri olaylar (pnömonit, radyasyon pnömoniti, akut solunum güçlüğü, interstisyel pnömoni, pulmonit ve akciğer inflamasyonu bildirimleri de dahil olmak üzere).

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare, bulantı, kusma

Yaygın: Konstipasyon, stomatit (ağız kuruluğu ve glossodini dahil), dispepsi, disfaji

Yaygın olmayan: Gastroözofajiyal reflü hastalığı, pankreatit, gastrit, gastrointestinal perforasyonlar*

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Bilirübin artışı ve sarılık, kolesistit, kolanjit Bilinmiyor: İlaç nedenli hepatit*

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Çok yaygın: Döküntü, alopesi, el-ayak deri reaksiyonu**, pruritus, eritem Yaygın: Deri kuruluğu, eksfolyatif dermatit, akne, deri deskuamasyonu Yaygın olmayan: Egzama, eritema multiforme, deride keratoakantomalar/ skuamöz hücreli kanser

Bilinmiyor: Radyasyon dermatiti, Stevens-Johnson sendromu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji, miyalji

Renal ve genitoüriner bozukluklar

Yaygın: Böbrek yetmezliği

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Erektil disfonksiyon Yaygın olmayan: Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama yerine özgü tablolar

Çok yaygın: Yorgunluk, ağrı (ağız, abdominal, kemik, tümör ağrısı ve baş ağrısı dahil)

Yaygın: Asteni, ateş, grip benzeri hastalık
Araştırmalar

Çok yaygın: Amilaz artışı, lipaz artışı Yaygın: Kilo kaybı, transaminazlarda geçici artış

Yaygın olmayan: Kan alkalen fosfatazında geçici artış, anormal INR (Uluslararası Normalizasyon Oranı), protrombin düzeyinde anormallik

* Bu advers reaksiyonlar hayatı tehdit edici ya da ölümcül sonuç verebilir. Bu gibi olaylar ya seyrek ya da seyrekten daha az sıklıktadır. **MedDRA’da palmar plantar eritrodisestezi.

Bazı advers ilaç reaksiyonları ile ilgili ilave bilgi

Konjestif Kalp Yetmezliği - Yürütülen klinik çalışmalarda, konjestif kalp yetmezliği sorafenib tedavisi gören hastaların (n=2.276) %1.9’unda advers olay olarak bildirilmiştir. Çalışma 11213’te (RCC) konjestif kalp yetmezliğiyle uyumlu advers olaylar NEXAVAR® tedavisi gören hastaların %1.7’sinde ve plasebo grubunun %0.7’sinde bildirilmiştir. Çalışma 100554’de (HCC), NEXAVAR® tedavisi görenlerin %0.99’unda, plasebo kullananların ise %1.1’inde bu olaylar bildirilmiştir.

İleri Küçük Hücre Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK) olan hastaların ilk basamak tedavisi olarak sorafenibin ikili platinyum-bazlı kemoterapilerle (karboplatin/paklitaksel ve ayrı ayrı gemsitabin/sisplatin) kombine kullanımına karşılık sadece ilgili ikili platinyum-bazlı kemoterapinin güvenlilik ve etkililiğinin karşılaştırıldığı iki randomize plasebo kontrollü çalışma, genel sağkalımın iyileşmesi olan birincil sonlanım noktasına ulaşamamıştır. Güvenlilik olayları genellikle daha önce bildirilen olaylarla uyumludur. Ancak, iki çalışmada da tek başına ikili platinyum-bazlı kemoterapi (karboplatin/paklitaksel ve ayrı ayrı gemsitabin/sisplatin) tedavisiyle karşılaştırıldığında, sorafenib ve ikili platinyum-bazlı kemoterapi tedavisi uygulanan skuamöz hücreli akciğer kanseri olan bir hasta alt grubunda daha yüksek mortalite izlenmiştir (HR 1.22, %95 GA 0.821.80). Bu bulgulara ilişkin kesin bir gerekçe tanımlanmamıştır.

Güvenlilik aynı zamanda bir faz II çalışma havuzunda da değerlendirilmiştir. Bu toplu veriler, NEXAVAR® ile tedavi edilen 638 hastaya aittir ve bunların arasında 202 hastada renal hücreli karsinoma, 137 hastada hepatoselüler karsinoma ve 299 hastada başka kanser türleri bulunmaktadır. Bu toplu veriler içinde NEXAVAR® tedavisindeki hastalarda en sık bildirilen ilaca bağlı advers olaylar; döküntü (%38), diyare (%37), el-ayak deri reaksiyonu (%35) ve yorgunluk (%33) olmuştur. NEXAVAR® tedavisindeki hastalarda CTC (v 2.0) Derece 3 ve 4 ilaca bağlı advers olaylar, sırasıyla %37 ve %3’dür.

RCC hastalarında laboratuar test anormallikleri (Çalışma 11213): Lipaz ve amilaz düzeylerinde artış sık olarak bildirilmiştir. Çalışma 11213’te, CTCAE derece 3 ya da 4 lipaz artışları, sorafenib grubundaki hastaların %12’sinde bildirilirken, plasebo grubundaki hastaların %7’sinde bildirilmiştir. CTCAE derece 3 ya da 4 amilaz artışları, sorafenib grubundaki hastaların %1’inde bildirilirken, plasebo grubundaki hastaların %3’ünde bildirilmiştir. Çalışma 1’de klinik pankreatit, sorafenib tedavisindeki 451 hastanın 2’sinde (CTCAE derece 4) ve plasebo grubundaki 451 hastanın 1’inde (CTCAE derece 2) bildirilmiştir.

Hipofosfatemi sık rastlanan laboratuar anomalisidir, sorafenib tedavisindeki hastaların %45’inde, plasebo hastalarının %11’inde gözlenmiştir. CTCAE derece 3 hipofosfatemi (1-2 mg/dl), sorafenib ile tedavi edilen hastaların %13’ünde ve plasebo grubundaki hastaların %3’ünde ortaya çıkmıştır. CTCAE derece 4 hipofosfatemi (< 1 mg/dl) olgusu sorafenib ve plasebo kollarında bildirilmemiştir. Sorafenib ile ilişkili hipofosfateminin etiyolojisi bilinmemektedir.

CTCAE derece 3 ya da 4 olaylar, lenfopeni için sorafenib tedavisindeki hastaların %13’ünde ve plasebo hastalarının %7’sinde, nötropeni için sorafenib tedavisindeki hastaların %5 ve plasebo hastalarının %2’sinde, anemi için sorafenib tedavisindeki hastaların %2 ve plasebo hastalarının %4’ünde, ve trombositopeni için sorafenib tedavisindeki hastaların %1 ve plasebo hastalarının %0’ında bildirilmiştir.

HCC hastalarında laboratuar anormallikleri (Çalışma 100554): Lipaz artışı NEXAVAR® ile tedavi edilen hastaların %40’ında gözlenirken, plasebo grubundaki hastaların %37’sinde gözlenmiştir. CTCAE derece 3 ya da 4 lipaz artışları, her iki grupta da hastaların %9’unda ortaya çıkmıştır. Amilaz artışları, NEXAVAR® ile tedavi edilen hastaların %34’ünde gözlenirken, plasebo grubundaki hastaların %29’unda gözlenmiştir. CTCAE derece 3 ya da 4 amilaz artışları, her iki grupta da hastaların %2’sinde bildirilmiştir. Lipaz ve amilaz artışlarının çoğu geçicidir ve olguların büyük çoğunluğunda NEXAVAR® tedavisine ara verilmemiştir. Klinik pankreatit NEXAVAR® tedavisindeki 297 hastanın 1’inde bildirilmiştir (CTCAE derece 2).

Hipofosfatemi sık rastlanan bir laboratuar bulgusudur, NEXAVAR® ile tedavi edilen hastaların %35’inde, plasebo hastalarının %11’inde gözlenmiştir. CTCAE derece 3 hipofosfatemi (1-2 mg/dL), NEXAVAR® ile tedavi edilen hastaların %11’inde ve plasebo grubundaki hastaların %2’sinde ortaya çıkmıştır; plasebo grubunda bildirilen 1 CTCAE derece 4 hipofosfatemi (<1 mg/dL) olgusu bulunmaktadır. NEXAVAR® ile ilişkili hipofosfateminin etiyolojisi bilinmemektedir.

Karaciğer fonksiyon testlerindeki artışlar, çalışmanın 2 kolu arasında karşılaştırılabilir niteliktedir. AST artışları NEXAVAR® ile tedavi edilen hastaların %94’ü ve plasebo hastalarının %91’inde gözlenmiştir. CTCAE derece 3 ya da 4 AST artışları, NEXAVAR® ile tedavi edilen hastaların %16’sında ve plasebo grubundaki hastaların %17’sinde bildirilmiştir. ALT artışları NEXAVAR® ile tedavi edilen hastaların %69’unda ve plasebo hastalarının %68’inde gözlenmiştir. CTCAE derece 3 ya da 4 ALT artışları, NEXAVAR® ile tedavi edilen hastaların %3’ünde ve plasebo tedavisindeki hastaların %8’inde bildirilmiştir. Bilirübin artışları, NEXAVAR® ile tedavi edilen hastaların %47’sinde ve plasebo hastalarının %45’inde gözlenmiştir. CTCAE derece 3 ya da 4 bilirübin artışları NEXAVAR® ile tedavi edilen hastaların %10’unda ve plasebo tedavisindeki hastaların %11’inde bildirilmiştir. Hipoalbüminemi, NEXAVAR® ile tedavi edilen hastaların %59’unda ve plasebo hastalarının %47’sinde gözlenmiştir; her iki grupta da CTCAE derece 3 ya da 4 hipoalbüminemi gözlenmemiştir.

Alkalen fosfataz artışları, NEXAVAR® ile tedavi edilen hastaların %82.2’sinde ve plasebo hastalarının %82.5’inde gözlenmiştir. CTCAE derece 3 alkalen fosfataz artışları, NEXAVAR® ile tedavi edilen hastaların %6.2’sinde ve plasebo tedavisindeki hastaların %8.2’sinde bildirilmiştir; her iki grupta da hiç CTCAE derece 4 alkalen fosfataz artışı gözlenmemiştir.

INR artışları, NEXAVAR® ile tedavi edilen hastaların %42’sinde ve plasebo hastalarının %34’ünde gözlenmiştir. CTCAE derece 3 INR artışları NEXAVAR® ile tedavi edilen hastaların %4’ünde ve plasebo hastalarının %2’sinde bildirilmiştir; her iki grupta da CTCAE derece 4 INR yükselmesi bulunmamaktadır.

Lenfopeni, NEXAVAR® ile tedavi edilen hastaların %47’sinde ve plasebo hastalarının %42’sinde gözlenmiştir. CTCAE Derece 3 ya da 4 lenfopeni, her bir gruptaki hastaların %6’sında bildirilmiştir. Nötropeni NEXAVAR® ile tedavi edilen hastaların %11’inde ve plasebo hastalarının %14’ünde gözlenmiştir. CTCAE derece 3 ya da 4 nötropeni, her bir gruptaki hastaların %1’inde bildirilmiştir.

Anemi, NEXAVAR® ile tedavi edilen hastaların %59’unda ve plasebo hastalarının %64’ünde gözlenmiştir. CTCAE Derece 3 ya da 4 anemi, her bir gruptaki hastaların %3’ünde bildirilmiştir.