5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabet tedavisinde kullanılan ilaçlar. Hızlı etkililer ile kombine orta ya da uzun etkili insülinler ve anal oğlan, enjektabl.

ATC kodu: A10AD05.

NovoMix 30, % 30 çözünür insülin aspart (hızlı etkili insan insülini analogu) ve % 70 protamin- kristalize insülin aspartın (orta etkili insan insülini analogu) bifazik süspansiyonudur.

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler

İnsülin aspartın kan şekerini düşürücü etkisi, insülinin kas ve yağ hücrelerindeki reseptörlere bağlanarak glukozun hücre içine girişini kolaylaştıracak molekülleri harekete geçirmesi ileortaya çıkar ve eş zamanlı olarak karaciğerden glukoz açığa çıkmasını da inhibe eder.

NovoMix 30, %30 çözünür insülin aspart içeren bir bifazik insülindir. Çözünür insan insülinine göre etki başlangıcı hızlıdır, bu nedenle yemeğe yakın bir zamanda verilebilir (yemeğin ilk 0-10 dakikası içinde). Kristal fazı (%70) etki profili insan NPH insülinine benzeyen aktif profilesahip protamin-kristalize insülin aspart içermektedir.

NovoMix 30’un etkisi subkutan enjeksiyonunu takiben 10 ila 20 dakika içinde başlar. Maksimum etki, enjeksiyondan sonra 1-4 saat içinde elde edilir. Etki süresi 24 saat kadardır(Şekil 1).

Glukoz infüzyon hızı

Şekil 1: Sağlıklı bireylerde NovoMix 30 ’ıın (-) ve bifazik insan insülini 30 ’un (—-) aktivite

profili

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tip 1 ve tip 2 diyabetli hastalarda yapılan 3 aylık bir çalışmada NovoMix 30 bifazik insan insülini 30 ile tedaviye kıyasla eşit glikolize hemoglobin kontrolü sağlamıştır. Molar bazdainsülin aspart insan insülinine eşdeğer etkinliktedir. Bifazik insan insülini 30 ilekıyaslandığında, NovoMix 30’un kahvaltıdan ve akşam yemeğinden önce uygulanması, her ikiyemekten (kahvaltı ve akşam yemeği) sonra da yemek sonrası (postprandiyal) kan şekerinidüşürmüştür.

Tip 1 ve tip 2 diyabetli hastalarda gerçekleştirilen dokuz çalışmayı içeren bir meta-analizi açlık kan glukozunun NovoMix 30 ile tedavi edilen hastalarda bifazik insan insülini 30’a göre dahayüksek olduğunu göstermiştir.

Bir çalışmada tip 2 diyabetli 341 hasta tek başına ya da metforminle birlikte NovoMix 30 ya da metforminle birlikte sülfonilüre ile tedavi edilmek üzere randomize edilmiştir. 16 haftalıktedavi sonrasında birincil etkinlik değişkeni olan HbAı_c’de metforminle kombine NovoMix 30kullanan hastalar ile metforminle kombine sülfonilüre kullananlar arasında fark olmamıştır. Buçalışmada hastaların %57’sinde başlangıçtaki HbAı_c %9’un üstündeydi; bu hastalardametforminle NovoMix 30 kombinasyonu tedavisi metforminle sülfonilüre kombinasyonunagöre anlamlı oranda daha düşük HbA_ic ile sonuçlandı.

Bir çalışmada tek başına oral hipoglisemik ajanlar ile kontrol altına alınamayan tip 2 diyabetli hastalar günde iki kez NovoMix 30(117 hasta) veya günde bir kez glaıjin (116 hasta) ile tedavialmak üzere randomize edildi. 28 haftalık tedavi sonrasında bölüm 4.2’deki doz rehberiizlendiğinde NovoMix 30 ile ortalama HbA_ic düşüşü %2.8 (başlangıçtaki ortalama HbA_ic =%9.7) oldu. NovoMix 30 ile hastaların %66 ve %42’sinin HbAı_c’si sırasıyla %7 ve %6.5’unaltına indi ve ortalama APG (açlık plazma glukozu) yaklaşık 7 mmol/1 azaldı (başlangıç düzeyiolan 14.0 mmol/Tden 7.1 mmol/Te).

Tip 2 diyabetli hastalarda bir meta analizi, toplam noktürnal hipoglisemik ataklar ve majör hipoglisemi riskinin bifazik insan insülini 30’a göre NovoMix 30 ile daha düşük olduğunugöstermiştir. Günlük toplam hipoglisemik atak riski, NovoMix 30 ile tedavi edilen hastalardaartmıştır.

Pediyatrik popülasyon

10 ila 18 yaşları arasında 167 hastada yemek öncesi NovoMix 30 ile yemek öncesi insan insülini/bifazik insan insülini 30 ve gece yatarken uygulanan NPH insülinin postprandiyalglisemik kontrollerini karşılaştıran 16 haftalık bir klinik çalışma yapıldı. Her iki tedavigrubunda da tedavi boyunca ortalama HbAı_c başlangıca göre benzer düzeyde kaldı veNovoMix 30 veya bifazik insan insülini 30 ile görülen hipoglisemi oranları arasında fark yoktu.Daha küçük (54 hasta) ve daha genç yaştaki (yaş aralığı 6 ila 12) bir popülasyonda yapılançift-kör, çaprazlamalı (her bir tedavi 12 hafta sürmek üzere) çalışmada NovoMix 30kullananlarda hipoglisemik atakların oranı ve postprandiyal glukoz yükselmelerinin oranıbifazik insan insülini 30 kullananlara kıyasla NovoMix 30 ile belirgin biçimde daha düşüktü.Bifazik insan insülini 30 alan grupta çalışma sonu HbAı_c, NovoMix 30 alan gruba göre belirginbiçimde daha düşüktü.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Çözünür insan insülini ile kıyaslandığı zaman, insülin aspartta B28 pozisyonundaki aspartik asit ile prolin amino asidinin yer değiştirmesi, hekzamer oluşum eğilimini azaltmaktadır.

Emilim:

NovoMix 30’un çözünür fazı olan insülin aspart, total insülinin %30’unu oluşturmaktadır. İnsülin aspart, deri altı dokusundan bifazik insan insülininin çözünür insülin komponentindendaha hızlı emilir. Geri kalan %70’lik kısmı kristal form olan protamin-kristalize insülinasparttan oluşur. İnsülin aspart protamin, insan NPH insülinine benzer uzamış emilim profilinesahiptir.

NovoMix 30 ile maksimum serum insülin konsantrasyonu bifazik insan insülini 30’a göre ortalamada %50 daha yüksektir. Maksimum konsantrasyona ulaşma süresi ortalamada bifazikinsan insülini 30’un ortalama yarısıdır.

Dağılım:

Sağlıklı gönüllülerde 140±32 pmol/lTik bir ortalama maksimum serum konsantrasyonuna 0.20 ünite/kg (vücut ağırlığı) subkütan doz uygulamasından dan yaklaşık 60 dakika sonra ulaşılır.

Biyotransformasvon:

İnsülin aspartın bozunması insan insülinine benzer, oluşan tüm metabolitleri inaktiftir. Eliminasvon:

NovoMix 30’un protamine bağlı kısmının emilim hızını gösteren ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 8-9 saattir. Subkutan dozdan 15-18 saat sonra serum insülin düzeyleri başlangıçtakideğerlerine döner. Tip 2 diyabetli hastalarda dozdan yaklaşık 95 dakika sonra maksimumkonsantrasyona ulaşılır ve uygulanan dozdan en az 14 saat sonra sıfırın üstündekonsantrasyonlar ölçülmüştür.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pedivatrik popülasvon:

NovoMix 30’un farmakokinetiği çocuklarda veya adolesanlarda araştırılmamıştır. Ancak çözünür insülin aspartın farmakodinamik ve farmakokinetik özellikleri tip 1 diyabetliçocuklarda (6-12 yaş) ve adolesanlarda (13-17 yaş) araştırılmıştır. İnsülin aspart her iki yaşgrubunda da erişkinlerdeki t_maks’a benzer şekilde hızla emilmiştir. Ancak, C_maks insülin aspartınbireysel titrasyonunun önemini işaret edecek şekilde yaş grupları arasında farklılıklargöstermiştir.

NovoMix 30’un farmakokinetiği yaşlılarda veya böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda araştırılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnsülin aspart ile ilgili konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, üreme üzerine genotoksisite ve toksisite çalışmalarına dayanan klinik olmayan veriler insanlariçin hiçbir özel zarar göstermemektedir.

Hayvanlarda yapılan üreme çalışmalarında embriyotoksisite veya teratojenite açısından insülin aspart ve insan insülini arasında herhangi bir fark görülmemiştir.