5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu : Kan pıhtılaşma faktörleri ATC Kodu: B02B D08 Etki mekanizması:

NovoSeven® RT aktifleştirilmiş rekombinant pıhtılaşma faktörü VII içerir. Etki mekanizması faktör VIIa’nın doku faktörüne bağlanmasını içerir. Bu kompleks, faktör IX’u faktör IXa’ya ve faktör X’u faktör Xa’ya aktifleştirerek küçük miktarda protrombinin trombine dönüşümüne öncülük eder. Trombin, hasar bölgesinde trombositlerin ve faktör V ve VIII’in aktifleşmesini sağlayarak fibrinojenin fibrine dönüşmesi ile hemostatik tıkacın oluşumuna yol açar. Farmakolojik dozda NovoSeven® RT, hasar bölgesinde bulunan aktif trombositler üzerindeki faktör X’u doğrudan, doku faktöründen bağımsız olarak, aktifleştirir. Bu, protrombin’in -doku faktöründen bağımsız olarak- bol miktarda trombine dönüşümü ile sonuçlanır. Böylece, faktör VIIa’nın farmakodinamik etkisi lokal olarak faktör Xa, trombin ve fibrin oluşumunda artışa neden olur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler Sağlıklı kişiler

5.2. Farmakokinetik özellikler

cinsler ve etnik gruplar arasında benzerdir. Ortalama sabit durum dağılım hacmi 130 ile 165 ml/kg arasında ve ortalama klerens değerleri saatte 33.3 ile 37.2 ml/kg ve ortalama terminal yarılanma ömrü 3.9 ile 6.0 saat arasında değişmiştir.

İnhibitörlü hemofili A ve B

rFVIIa’nın farmakokinetik özellikleri, kanaması olmayan (2-12 yaşlarında) 12 pediyatrik hastada ve 5 erişkin hastada FVIIa testi kullanılarak çalışılmıştır. Çocuklarda araştırılmış olan 90 ve 180 |ig/kg dozlarında doz orantısallığı elde edilmiştir ki bu, daha önceki daha düşük doz (17.5-70 |ig/kg rFVIIa) bulgularıyla uyumludur. Ortalama klerens, erişkinlerle göreceli olarak çocuk hastalarda yaklaşık

%50 daha yüksekken (saatte 78 ml/kg’a karşın saatte 53 ml/kg), ortalama terminal yarılanma ömrü her iki grupta 2.3 saat olarak saptanmıştır. Kararlı durumda ortalama dağılım hacmi pediyatrik hastalarda 196 ml/kg olmasına karşın erişkin hastalarda 159 ml/kg’dı. Klerens ile yaş ilişkili görünmektedir, bu nedenle daha genç hastalarda klerens % 50’den daha fazla artabilir.

Dağılım:

Kanaması olmayan hastalarda, kararlı durumda ve eliminasyon sırasındaki medyan belirgin dağılım hacimleri sırasıyla 106 ve 122 ml/kg, kanamalı epizodlarda ise sırasıyla 103 ve 121 ml/kg olarak bulunmuştur.

Eliminasyon:

İlacın eliminasyonu ortalama rezidens zamanı ve yarılanma ömrü olarak tanımlanmıştır. Kanaması olmayan hastalarda medyan rezidens zamanı 3.44 saat ve yarılanma ömrü 2.89 saat, kanamalı epizodlarda ise medyan rezidens zamanı 2.97 saat ve yarılanma ömrü 2.30 saattir. Medyan klerens, kanaması olmayan hastalarda 31.0 ml/saat x kg ve kanamalı epizodlarda 32.6 ml/saat x kg’dır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

rFVIIa’nın, 17.5, 35 ve 70 |ig/kg vücut ağırlığı için tek doz farmakokinetik özellikleri lineer bir davranış göstermiştir.

Medyan in vivo plazma geri kazanım oranı kanaması olmayan hastalarda % 45.6, kanama epizodlu hastalarda % 43.5 idi.

Faktör VII eksikliği

Dağılım:

rFVIIa’nın, kg vücut ağırlığı başına 15 ve 30 |ig kullanıldığındaki tek doz farmakokinetik özellikleri kullanılan iki doz arasında kararlı durumda dağılım hacmi (280-290 ml/kg), ortalama rezidens zamanı (3.75-3.80 saat) gibi dozdan bağımsız parametrelerle ilişkili olarak, anlamlı farklılık göstermemiştir.

Eliminasyon:

rFVIIa’nın, kg vücut ağırlığı başına 15 ve 30 |ig kullanıldığındaki tek doz farmakokinetik özellikleri kullanılan iki doz arasında, yarılanma ömrü (2.82-3.11 saat) gibi dozdan bağımsız parametrelerle ilişkili olarak, anlamlı farklılık göstermemiştir. rFVIIa’nın, kg vücut ağırlığı başına 15 ve 30 |ig kullanıldığındaki tek doz farmakokinetik özellikleri kullanılan iki doz arasında, toplam vücut klerensi (70.879.1 ml/saat x kg) gibi dozdan bağımsız parametrelerle ilişkili olarak, anlamlı farklılık göstermemiştir.

Ortalama in vivo plazma geri kazanım oranı yaklaşık % 20’dir. Glanzmann trombastenisi

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik güvenlik programındaki tüm veriler rFVIIa’nın farmakolojik etkileri ile ilişkili bulunmuştur.