5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup : selektif immunosupresif ajanlar ATC kodu : L04AA24

Abatasept insan immunoglobulini G1’in modifiye edilmiş olan bir Fc porsiyonuna bağlı bulunan insan sitotoksik T-lenfositi ile ilişkilendirilen antijen 4’ün (CTLA-4) ekstrasellüler alanından oluşan bir füzyon proteinidir. Abatasept Çin hamsteri over hücrelerinden rekombinant DNA teknolojisi ile üretilir.

Etki mekanizması

Abatasept CD28 ekspresyonu yapan T lenfositlerinin tamamen aktive olması için gerekli olan bir anahtar kostimülatörü seçici olarak modüle eder. T lenfositlerinin tamamıyla aktive olmaları için antijenli hücrelerden iki sinyal almaları gerekir: bir T hücresi reseptörünün spesifik bir antijeni tanıması (sinyal 1) ve uyarmaya yardımcı olan ikinci bir sinyal. Başlıca kostimülatör yol, antijenli hücrelerin yüzeylerindeki CD80 ve CD86 moleküllerinin T lenfositlerinin üzerlerindeki CD28 reseptörüne bağlanmalarıdır (sinyal 2). Abatasept bu kostimülatör yolu spesifik olarak CD80 ve CD86’ya bağlanarak selektif olarak inhibe eder. Çalışmalar yeni T lenfosit yanıtlarının hafızadaki T lenfosit yanıtlarına göre abataseptten daha çok etkilendiklerini göstermektedir.

In vitro ve hayvan modeli çalışmaları abataseptin T lenfositlerine bağımlı olan antikor yanıtlarını ve enflamasyonu modüle ettiğini kanıtlamaktadır. In vitro, proliferasyon ve sitokin üretiminin azalması ile ölçüldüğü gibi, abatasept insan T lenfosit aktivasyonunu zayıflatır. Abatasept antijen spesifik TNFa’yı, interferon-y’yı ve T lenfositlerinin interleukin-2 üretimini düşürür. Kollajen ile indüklenen bir sıçan artrit modelinde abatasept enflamasyonu baskılar, anti-kollajen antikor üretimini düşürür ve antijen spesifik interferon-y üretimini azaltır.

Farmakodinamik etkileri

Romatoid artritli hastalarda abatasept monoterapisi (plasebo, 0.5 mg/kg, 2 mg/kg ve 10 mg/kg) ve metotreksat ile kombine olarak (plasebo, 2 mg/kg ve 10 mg/kg) klinik doz bulma çalışmaları yapılmıştır. T lenfositi aktivasyonunun bir belirteci olan çözünebilir interlökin-2 reseptörünün; romatoid arttritte aktive sinoviyal makrofajların ve fibroblasta benzer sinoviositlerin bir ürünü olan serum interlökin-6’nın; plazma hücrelerinin ürettiği bir otoantikor olan romatoid faktörün; ve enflamasyonun bir akut faz reaktanı olan C-reaktif proteinin serum düzeylerinde abatasept ile doza bağlı azalmalar gözlenmiştir. Ayrıca, kıkırdağı yıkan ve dokuyu yeniden oluşturan matriks metalloproteinaz-3’ün serum düzeyleri de azalmıştır. Serum TNFa’da da düşüşler gözlenmiştir.

Sinoviyal biyopsilerde abatasept tedavisi T lenfositlerinden ve makrofajlardan türeyen proenflamatuar sitokin ekspresyonunda azalma ile bağlantılı bulunmuştur.

Bu değişiklikler bu selektif kostimülasyon modülatörünün etki mekanizması ile uyumludur.

Klinik etkinlik ve güvenilirlik

Abataseptin klinik etkinliği ve güvenilirliği randomize, çift-kör ve plasebo kontrollü klinik çalışmalar ile Amerika Romatoloji Koleji (ACR) kriterlerine göre aktif romatoid artrit teşhisi konan yetişkin hastalarda (Çalışma I-IV’te > 18 yaş, Çalışma V’te 18 < 75 yaş) değerlendirilmiştir. Çalışma I, II, III ve V’teki hastaların randomizasyonda en az 12 hassas ve 10 şiş eklemleri olmalıydı. Çalışma IV’te herhangi bir spesifik hassas veya şiş eklem sayısı gerekmiyordu.

Çalışma I, II ve V’te metotreksata yetersiz yanıt veren ve stabil metotreksat dozlarına devam eden hastalarda abataseptin etkinliği ve güvenilirliği değerlendirilmiştir. Ayrıca, Çalışma V’te abataseptin güvenilirliği ve etkinliği infliksimab ile karşılaştırılmıştır. Çalışma III’te abataseptin etkinliği ve güvenilirliği TNF bloke edici ajana yetersiz yanıt veren hastalarda değerlendirilmiştir; bu çalışmada TNF bloke edici ajan randomizasyondan önce kesilmiş, diğer DMARD’lara izin verilmiştir. Çalışma IV başlıca non-biyolojik ve/veya biyolojik DMARD’lar ile devam etmekte olan tedaviye rağmen ek girişim gerektiren aktif romatoid artritli hastalarda güvenilirliği değerlendirmiştir; kayıtta kullanılan bütün DMARD’lara devam edilmiştir.

Çalışma I hastaları 12 ay boyunca 2 veya 10 mg/kg abatasept ya da plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir. Çalışma II, III ve IV hastaları 12 (Çalışma II ve IV) ya da 6 (Çalışma III) ay boyunca yaklaşık 10 mg/kg abatasept veya plaseboyu sabit bir dozda alacak şekilde randomize edilmiştir. Abatasept dozu 60 kg’dan daha az tartılan hastalarda 500 mg, 60 ilâ 100 kg tartılan hastalarda 750 mg ve 100 kg’ı geçen hastalarda 1 gram olmuştur. Çalışma V hastaları 6 ay boyunca aynı sabit abatasept dozunu ya da 3 mg/kg infliksimab veya plasebo alacak şekilde randomize edilmişlerdir. Çalışma V sadece abatasept ve infliksimab grupları ile 6 ay daha devam etmiştir.

Çalışma I, II, III, IV ve V’te sırasıyla 339, 638, 389, 1441 ve 431 hasta değerlendirilmiştir.

Klinik yanıt ACR yanıtı

Çalışma II’de (metotreksata yetersiz yanıt veren hastalar) ve Çalışma III’te (TNF bloke edici ajana yetersiz yanıt veren hastalar) abatasept ile tedavi edilip ACR 20, 50 ve 70 yanıtlarına ulaşan hasta yüzdeleri Tablo 2’de gösterilmiştir. Çalışma I ve V’in sonuçları Çalışma II ve III’dekiler ile tutarlı olmuştur. Abatasept ile tedavi edilen hastalarda 6. aydan 12. aya kadar ACR yanıtının bütün komponentlerinde iyileşmeler görülmüştür.

Çalışma II ve III’te abatasept ile tedavi edilen hastalarda ilk doz uygulandıktan sonra (15. gün) plasebo ile karşılaştırıldığı zaman ACR 20 yanıtında istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme gözlenmiş, ve bu iyileşme bütün çalışma süresi boyunca anlamını korumuştur. Çalışma II’de 6 ayda ACR 20 yanıtı vermeyen hastaların %43’ü 12 ayda ACR 20 yanıtına ulaşmıştır. Çalışma I, II ve III’ün açık uzatmalarında abatasept tedavisinin sırasıyla 48, 24 ve 18. aylarında ACR 20, 50 ve 70 yanıtları gözlenmiştir.

Tablo 2: Plasebo Kontrollü Çalışmalarda ACR Yanıtları

** p<0.001, abatasepte karşı plasebo

*** p<0.001, abatasepte karşı plasebo

a Yaklaşık 10 mg/kg’lık sabit doz (bkz. bölüm 4.2).

bEşzamanlı DMARD’lar şunlardan biri ya da daha fazlasıdır: metotreksat, klorokin/ hidroksiklorokin, sulfasalazin, leflunomid, azatiyoprin, altın, ve anakinra.

cMajör klinik yanıt 6 ay boyunca devamlı olarak ACR 70 yanıtı verilmesi olarak tanımlanmıştır. d6 ay sonra hastalara bir açık çalışmaya girme fırsatı sunulmuştur.

Örneğin sabah sertliği gibi ACR yanıt kriterlerine dahil olmayan diğer romatoid artrit hastalık aktivitesi ölçümlerinde abatasept ile plasebodan daha fazla iyileşme görülmüştür.

DAS28 yanıtı

Hastalık aktivitesi bir de Hastalık Aktivitesi Skoru 28 (DAS28) ile değerlendirilmiştir. Çalışma

11,III ve V’te başlangıçta sırasıyla ortalama 6.8, 6.9 ve 6.8 ünite olan DAS28 hastalık aktivitesinin derecesinin yüksek olduğunu gösterir. Çalışma II’de 12. ayda abatasept ile tedavi edilen hastalardaki ortalama 2.9’luk DAS28 iyileşmesi plasebo ile tedavi edilen hastalarda gözlenen ortalama 1.5’lik iyileşmeden anlamlı şekilde daha fazla olmuştur (p<0.001). 12. ayda abatasept ile tedavi edilen hastaların %17’sinde, buna karşın plasebo ile tedavi edilen hastaların %2’sinde DAS28 olarak tanımlanan remisyona ulaşılmıştır (p<0.001).

Çalışma III’te, 6.ayda, abatasept ile tedavi edilen hastalarda gözlenen DAS28 iyileşmesi plasebo ile tedavi edilen hastalardakinden anlamlı şekilde daha fazla olmuştur (sırasıyla 2.0 ve 0.7 ünite azalma; p<0.001). 6 ayda abatasept ile tedavi edilen hastaların %10’u, buna karşın plasebo ile tedavi edilen hastaların %1’i DAS28 olarak tanımlanan remisyon elde etmiştir (p=0.007).

Çalışma V: plaseboya karşı abatasept ya da infliksimab

Metotreksata yetersiz yanıt veren hastalarda abataseptin ya da infliksimabın güvenilirliğini ve etkinliğini plaseboya karşı değerlendirmek için bir randomize, çift-kör çalışma yürütülmüştür (Çalışma V). Primer sonuç 6. ayda plasebo ile karşılaştırılınca abatasept veya infliksimab ile tedavi edilen hastalarda hastalık aktivitesindeki ortalama değişiklik ve sonrasında 12. ayda abataseptin ve infliksimabın çift-kör güvenilirlik ve etkinlik değerlendirmesidir. Abatasepte 156, infliksimaba 165 ve plaseboya 110 hasta randomize edilmiştir. Çalışma V’te başlangıçtan 6. ve

12.aylara kadar olan ortalama DAS28 değişiklikleri ile DAS28 olarak tanımlanan düşük hastalık aktivitesi ve remisyon elde eden hasta yüzdesi Tablo 3’te gösterilmiştir. Çalışmanın plasebo kontrollü porsiyonunda, altıncı ayda, plasebo ile karşılaştırılınca abatasept ve infliksimab ile DAS28’de daha fazla iyileşme (p<0.001) gözlenmiştir; abatasept ve infliksimab grupları arasında benzer sonuçlar alınmıştır. Bu iyileşme 6. aydan sonra abatasept alan hastalarda ayrıca artmış, hastalık aktivitesi 12. ayda infliksimab ile karşılaştırıldığı zaman abatasept ile daha da azalmıştır (0.62 ünitelik fark, %95 CI [0.29, 0.96]). 12. ayda hastalık aktivitesi düşük olan abatasept hastalarının oranı infliksimab hastalarından daha yüksek olmuştur (%13’lük fark, %95 CI [2.1, 23.7]). Bu sonuçlar Çalışma II’ninkiler ile tutarlı olmuştur. Çalışma V’teki ACR yanıtları DAS28 skoru ile tutarlı olmuştur.

Tablo 3: Çalışma V’in Hastalık Aktivitesi Skor 28 (DAS28 ESR) Sonuçları

Not: 6. ayda sadece ortalama DAS28 değişikliği primer sonlandırma kriterine hipotez testleri yapılmıştır. ***plasebo ile karşılaştırılınca p<0.001 aPlasebo yalnızca altı ay uygulanmıştır.

6. ayda, tedaviye bağlı olduğu düşünülen ciddi enfeksiyonların sıklığı abatasept grubunda %1.3, infliksimab grubunda %2.4 ve plasebo grubunda %0.9 olmuştur. Tedavinin 365. gününde ciddi enfeksiyon sıklığı abatasept grubunda %1.3 ve infliksimab grubunda %6.1 olmuştur. Bu çalışmada abatasept ve plasebo gruplarında ciddi oportunistik enfeksiyonlar gözlenmemiştir. Infliksimab grubunda iki ciddi tüberköloz vakası (bir fatal disemine peritoneal hastalık, bir non-fatal pulmoner hastalık vakası) ve birer ciddi pnömositis pnömonisi, herpes zoster ve herpes ensefalitis vakası rapor edilmiştir. 197. günde ikisi abatasept grubunda (mesane kanseri), ikisi infliksimab grubunda (fibrosarkom ve malign anorektal neoplazm) ve biri plasebo grubunda (bazal hücreli karsinoma) olmak üzere dört non-fatal neoplazma rapor edilmiştir. 197. günden 365. güne kadar ne abatasept grubunda ne de infliksimab grubunda hiç bir yeni malignite bildirilmemiştir. 6. ayda abatasept grubunda (vaskülit) ve plasebo grubunda (lökositoklastik vaskülit) birer vakada otoimmun hastalıklar ortaya çıkmıştır; 12. aya kadar rapor edilen başka bir olay yoktur. Abatasept grubunun % 1.7’sinde, infliksimab grubunun %32.2’sinde ve plasebo grubunun %4.9’unda antinükleer antikorlar gelişmiştir. Abatasept grubunun %0.8’inde, infliksimab grubunun %38.6’sında ve plasebo grubunun %4.3’ünde anti-DS-DNA antikorları gelişmiştir. İnfüzyona bağlı akut advers olay sıklığı abatasept grubunda %5.1, infliksimab grubunda %18.2 ve plasebo grubunda %10.0 olmuştur. 12. ayda abatasept ve infliksimab gruplarında benzer gözlemler yapılmıştır.

Radyografik yanıt

Çalışma II’de iki yıllık bir dönemde radyografik olarak eklemlerdeki yapısal zararlar değerlendirilmiştir. Sonuçlar Genant modifikasyonlu total Sharp skoru (TSS) ile komponentleri, erozyon skoru ve eklem yeri daralma (JSN) skoru kullanılarak ölçülmüştür.

Başlangıçtaki medyan TSS abatasept ile tedavi edilen hastalarda 31.7, plasebo ile tedavi edilen hastalarda 33.4 olmuştur. İlk yılda hastalar çift-kör olarak abatasept veya plasebo almışlardır. Tablo 4’te de gösterildiği gibi, 12 aylık tedaviden sonra abatasept/metotreksat yapı zararının progresyonunun hızını plasebo/metotreksata kıyasla düşürmüştür.

Abatasept ile, hastalığın süresinden bağımsız olarak, yapı zararının progresyonunun hızı azalmıştır (2 yıldan az, 2 ilâ 5 yıl, 5 ilâ 10 yıl ve 10 yıldan daha fazla).

Tablo 4: Çalışma II’de 12 Ayda Ortalama Radyografik Değişiklikler

aNon-parametrik analize dayanmaktadır.

Çalışma II’nin açık etiketli uzatmasında başlangıçta abatasept/metotreksata randomize edilen hastaların %75’i (n=324) TSS ile radyografik olarak değerlendirilmiştir. Abatasept/metotreksat ile tedavi edilen hastalarda 1. yıldan 2. yıla olan ortalama TSS değişikliği başlangıçtan 1. yıla kadar olan ortalama TSS değişikliğinden %57 daha düşük olmuştur. Abatasepte randomize edilen hastalarda 2. yılda yapı zararının progresyonunun hızı 1. yılda olduğundan anlamlı oranda daha düşük bulunmuştur (p<0.0001); hastalığı modifiye eden etki, zaman içerisinde önemli ölçüde gelişmektedir. Abatasept/metotreksat ile 2 yıl tedaviyi takiben, yapı zararının progresyonunun hızında daha da azalma gözlenmiştir. Başlangıçta abatasepte randomize edilip açık uzatmaya katılan hastaların yüzde ellisinde (50) 2. yılda yapı zararı progresyonu görülmemiştir; 2. yılda sıfır veya daha düşük olan TSS değişikliği de bunu gösterir. Abatasept/metotreksat ile 1 yıl tedaviden sonra radyografik progresyon kaydetmeyen hastaların yüzde seksenaltısında (86) 2. yılda da progresyon gözlenmemiştir.

Fiziksel Fonksiyon Yanıtı

Fizik fonksiyondaki iyileşme Çalışma II, III, IV ve V’te Sağlık Değerlendirme Anketi Sakatlık Endeksi (HAQ-DI) ile, Çalışma I’de modifiye bir HAQ-DI ile ölçülmüştür. Çalışma II ve III’ün sonuçları Tablo 5’te gösterilmiştir. Bütün çalışmalarda (Çalışma I-IV) HAQ-DI’de abataseptin başlangıçta gösterdiği iyileşme plasebodan kayda değer şekilde daha fazla olmuş ve klinik olarak anlamlı iyileşme gösteren hasta oranı plasebo ile karşılaştırılınca abatasept grubunda dikkati çekecek kadar daha fazla olmuştur (başlangıçtan itibaren HAQ-DI’de > 0.3 birim azalma). Çalışma II’de 12. ayda klinik olarak anlamlı iyileşme gösteren hastaların %88’i 18. ayda, ve %85’i 24. ayda yanıtlarını devam ettirmişlerdir. Çalışma I, II ve III’ün açık dönemlerinde fizik fonksiyondaki iyileşme sırasıyla 48., 24. ve 18. aylarda korunmuştur.

Tablo 5: Plasebo Kontrollü Çalışmalarda Fiziksel Fonksiyonda İyileşme

***p<0.001, abatasepte karşı plasebo aYaklaşık 10 mg/kg’lık sabit doz (bkz. bölüm 4.2)

bEşzamanlı DMARD’lar şunlardan biri ya da daha fazlasıdır: metotreksat, klorokin/ hidroksiklorokin, sulfasalazin, leflunomid, azatiyoprin, altın, ve anakinra.

c Sağlık Değerlendirme Anketi; 0 = en iyi, 3 = en kötü; 20 soru; 8 kategori: giyinme ve kuşanma, kalkma, yeme,

yürüme, hijyen, el uzatma, yakalama/kavrama ve aktiviteler.

dHAQ-DI’de başlangıçtan > 0.3 birim azalma.

e6 ay sonra hastalara açık bir çalışmaya katılma fırsatı verilmiştir.

Sağlığa bağlı sonuçlar ve yaşam kalitesi

Sağlığa bağlı yaşam kalitesi değerlendirmesi Çalışma I, II ve III’te 6. ayda, Çalışma I ve II’de 12. ayda SF-36 anketi ile yapılmıştır. Bu çalışmalarda gerek SF-36’nın 8 alanının tümünde (4 fiziksel alan: fiziksel fonksiyon, fiziksel durum, vücut ağrısı, genel sağlık ve 4 akli alan: yaşama gücü, sosyal fonksiyon, emosyonel rol, mental sağlık) gerekse Fiziksel Komponentler Özeti ve Mental Komponentler Özeti’nde abatasept grubunda plasebo grubu ile karşılaştırılınca klinik ve istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler gözlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Multipl intravenöz infüzyonlardan sonra (1., 15., 30. günler, sonra dört haftada bir) abataseptin romatoid artritli hastalardaki farmakokinetiği 2 mg/kg ilâ 10 mg/kg doz aralıklarında doza proporsiyonel Cmax ve EAA artışları göstermiştir.

Dağılım:

Ortalama dağılım hacmi (Vss) 0.07 l/kg olmuştur (aralık: 0.02 ilâ 0.13 l/kg). Sistemik klerens yaklaşık 0.22 ml/s/kg olmuştur. Ortalama kararlı durum çukur konsantrasyonlar yaklaşık 25 ^g/ml ve ortalama Cmax konsantrasyonları yaklaşık 290 ^g/ml olmuştur. Romatoid artritli hastalarda 10 mg/kg ile ayda bir uygulanan devamlı tekrar tedavisi herhangi bir sistemik abatasept birikimine neden olmamıştır.

Biyotransformasyon:

İnsanlarda, abatasept metabolizması veya eliminasyonunun değerlendiği bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Sterik ve hidrofilik değerlendirmelere göre, abataseptin karaciğer sitokrom P450 enzimleri tarafından metabolize olmadığı düşünülmektedir.

Eliminasyon:

10 mg/kg’da ortalama terminal yarı-ömür 13.1 gün olmuştur (aralık: 8 ilâ 25 gün)._Popülasyon farmakokinetik analizleri abataseptin klerensinin vücut ağırlığı arttıkça yükselme eğilimi gösterdiğini ortaya koymuştur. Yaş ve cinsiyet (vücut ağırlığına göre düzeltilince) klerensinin etkilememiştir. Metotreksat, NSAID’ler, kortikosteroidler ve TNF bloke edici ajanların abataseptin klerensinin etkilemediği anlaşılmıştır. Büyük molekül ağırlığı nedeniyle abataspetin böbreklerden eliminasyona uğraması beklenmez.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: Bilgi bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek/Karaciğer yetmezliğinin abataseptin farmakokinetiği üzerindeki etkilerini araştırmak için herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Abataseptin farmakokinetiği bu hasta popülasyonlarında çalışılmamıştır. Pediyatrik popülasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Abatasept ile yapılan bir dizi in vitro çalışmada hiç bir mutajenisite ya da klastoj eni site gözlenmemiştir. Bir fare karsinoj eni site çalışmasında malign lenfoma ve meme tümörü (dişilerde) insidansında artış olmuştur. Abatasept ile tedavi edilen farelerde gözlenen lenfoma ve meme tümörü artışları uzun dönem immunomodülasyonda sırasıyla fare lösemi virüsü ve fare meme tümörü virüsü kontrolündeki düşüş ile bağlantılı olabilir. Cynomolgus maymunlarında yapılan bir yıllık bir toksisite çalışmasında abatasept hiç bir anlamlı toksisite ile ilişkilendirilmemiştir. Reversibl farmakokinetik etkiler serum immunoglobulin G’de minimal geçici düşüşler ve dalakta ve/veya lenf nodüllerinde germinal merkezlerde minimal ilâ şiddetli lenfoid boşalmalar olmuştur. Immun sistemleri baskı altındaki maymunlarda lezyonlara yol açtığı bilinen bir virüs (lymphocryptovirus) bu hayvanlarda kanıtlanmıştır. Bu çalışmanın kapsadığı süre boyunca immun sistemi suprese edilen maymunlarda bu tür lezyonlara yol açtığı bilinen bir virüs olan lenfokriptovirüsün varlığına rağmen, hiç bir lenfoma belirtisi ya da preneoplastik morfolojik değişiklik gözlenmemiştir. Bu bulguların ORENCIA’nın klinik kullanımı ile ilgisi bilinmemektedir.

Sıçanlarda abataseptin erkek veya dişi fertilitesi üzerinde hiçbir istenmeyen etkisi olmamıştır. Fare, sıçan ve tavşanlarda 10 mg/kg insan dozunun 20 ilâ 30 katı dozlarda embriyo-fetal gelişim çalışmaları yürütülmüş ve yavrularda hiç bir istenmeyen etki gözlenmemiştir. Sıçanlara ve tavşanlara EAA bazlı 10 mg/kg insan dozunun 29 katına kadar dozlar uygulanmıştır. Abataseptin sıçanlarda ve tavşanlarda plasentayı geçtiği gösterilmiştir. Sıçanlarda abatasept ile yapılan bir pre ve postnatal gelişim çalışmasında 45 mg/kg, yani EAA bazlı 10 mg/kg insan dozunun 3 katı dozlarda abatasept verilen annelerin yavrularında hiç bir istenmeyen etki gözlenmemiştir. EAA bazlı 10 mg/kg insan dozunun 11 katı olan 200 mg/kg’lık dozda immun fonksiyonda sınırlı değişiklikler (dişi yavrularda T-hücresine bağımlı ortalama antikor yanıtında 9 kat artış ve 10 erkekten 1 dişi yavruda tiroid enflamasyonu ve bu dozda değerlendirilen 10 dişi yavru) gözlenmiştir.