5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Nöraminidaz İnhibitörleri ATC kodu: J05AH

Etki mekanizması

Oseltamivir fosfat, influenza A ve B virüsünün nöraminidaz enzimlerinin etkili ve selektif bir inhibitörü olan oseltamivir karboksilatın ön ilacıdır. Viral nöraminidaz enzimi, hem enfekte olmamış hücrelere viral giriş için hem de yeni oluşmuş virüs partiküllerinin enfekte olmuş hücrelerden salınımı ve bulaşıcı virüsün vücutta daha fazla yayılmasında önemlidir. Oseltamivir karboksilat, influenza A ve B virüslerinin nöraminidaz enzimlerini bloke eder. Nöraminidaz enzim aktivitesini %50 oranında inhibe etmek için gerekli oseltamivir karboksilatın konsantrasyonu, düşük nanomolar sınırlar içindedir. Oseltamivir karboksilatın, aynı zamanda, in vitro influenza virüs infeksiyonu ve replikasyonunu ve in vivo influenza virüs replikasyon ve patojenitesini de inhibe eder ve bu etki günde iki kere 75 mg ile insanlarda elde edilene benzerdir.

Klinik çalışmalar

OSEFLU’nun klinik etkinliği, insanlarda deneysel enfeksiyon çalışmalarında ve influenzanın doğal yolla oluştuğu faz III çalışmalarında kanıtlanmıştır.

Doğal yollarla kazanılan ve deneysel influenza çalışmalarında, OSEFLU ile tedavinin enfeksiyona karşı normal hümoral antikor yanıtını azaltmadığı görülmüştür. İnaktif aşılara antikor yanıtının, OSEFLU tedavisinden etkilenmeyeceği düşünülmektedir.

Doğal yolla oluşan influenza ile ilgili çalışmalar

1997-1998 yıllarında kuzey yarımkürede influenzanın yaygın olduğu dönemde yapılan faz III klinik çalışmalarda, hastalar semptomların ortaya çıkmasından sonra 40 saate kadar varan sürede OSEFLU ile tedavi edilmiştir. Hastaların %97’sinin influenza A, %3’ünün ise influenza B ile enfekte olduğu bu çalışmada, OSEFLU tedavisinin 32 saat içinde klinik olarak anlamlı influenza semptomlarını belirgin olarak azalttığı görülmüştür. OSEFLU alan influenza hastalarında, hastalığın şiddeti plaseboya göre %38 azalmıştır. Ayrıca OSEFLU, sağlıklı genç yetişkinlerde antibiyotik tedavisi gerektiren influenzaya bağlı komplikasyonların (bronşit, pnömoni, sinüzit ve otitis media) görülme sıklığını %50 oranında azaltmıştır. Bu faz III klinik çalışmalarda, virüs yayılım süresi ve viral titrelere ait EAA (eğri altında kalan alan)’daki düşüşe dayalı antiviral aktivite ile ilişkili olarak, ikincil etkinlik parametresi açık şekilde ispatlanmıştır.

Yaşlı popülasyonda yapılan tedavi çalışması verileri, beş gün boyunca günde iki kez 75 mg OSEFLU tedavisinin, genç yetişkin tedavi çalışmalarında gözlenen ile benzer şekilde, ortalama hastalık süresinde klinik olarak anlamlı bir düşüş ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Bir başka çalışmada, influenza ile birlikte kronik kalp hastalığı ve/veya solunum yolları hastalığı olan 13 yaşından büyük çocuklara OSEFLU veya plasebonun aynı rejimi uygulanmıştır. OSEFLU veya plasebo alan hastalar arasında, semptomların hafiflemesindeki ortalama süre açısından fark olmasa da, OSEFLU alan hastalarda ateşli hastalık süresinin yaklaşık bir gün kısaldığı gözlenmiştir. Etkin tedavi ile birlikte, 2. ve 4. günlerde virüs yayan hastaların oranında da belirgin bir düşüş olmuştur. OSEFLU’nun güvenilirlik profili açısından risk altındaki popülasyon ile genel yetişkin popülasyon arasında hiçbir fark bulunmamaktadır.

Çocuklarda influenza tedavisi

o

Toplumda influenza virüsünün bulunduğu bir dönemde, ateş (37.7 C) ile birlikte bir solunum semptomu (öksürük veya nezle) olan 1-12 yaş (ortalama yaş 5.3) arası çocuklarda, çift-kör plasebo kontrollü bir tedavi çalışması yapılmıştır. Bu çalışmada, influenza hastalarının %67’si influenza A, %33’ü ise influenza B ile enfekte olmuştur. Plasebo ile karşılaştırıldığında, semptomların ortaya çıkışından sonra 48 saat içinde başlatılan OSEFLU tedavisi, tedavi süresini belirgin şekilde, 35.8 saat kısaltmıştır. Hastalığın süresi, öksürük ve nazal konjesyonun hafiflemesi, ateşin düşmesi, sağlığın ve aktivitenin normal haline dönmesine kadar geçen süre olarak tanımlanmıştır. OSEFLU alan çocuklarda, akut otitis media gelişme oranı %40 azalmıştır ve OSEFLU alan çocuklar, plasebo alanlara göre 2 gün önce normal sağlık ve aktivitelerine dönmüşlerdir.

İkinci bir çalışma %53.6’sı influenza-pozitif olan 6-12 yaşlarındaki 334 astımlı çocukta yapılmıştır. Oseltamivir tedavi grubunda hastalığın ortalama süresinde istatistiksel olarak anlamlı bir azalma olmamıştır. 6. gün (tedavinin son günü) itibari ile FEV , oseltamivir tedavi

grubunda %10.8 artarken plasebo grubunda (p=0.0148) %4.7’lik artış görülmüştür. Yetişkin ve adolesanlarda influenza profilaksisi ile ilgili çalışmalar

Doğal yolla oluşan influenza A ve B’nin önlenmesinde OSEFLU’nun etkinliği, üç ayrı faz III çalışmasında kanıtlanmıştır.

Yetişkin ve adolesanlarda yapılan bir faz III çalışmada, semptomların ortaya çıkmasından sonraki 2 gün içinde OSEFLU tedavisine başlanmış ve 7 gün boyunca devam edilmiştir. Bu çalışma sonucunda, temasa bağlı olarak oluşan influenza hastalığının görülme sıklığını %92 oranında anlamlı olarak azaltmıştır.

18-65 yaş arası aşı olmamış ya da sağlıklı yetişkinlerde yapılan bir çift-kör plasebo kontrollü çalışmada, OSEFLU toplumda influenza salgının olduğu bir dönemde, klinik influenza hastalığının görülme sıklığını %76 oranında belirgin olarak azaltmıştır. Bu çalışmaya katılan kişiler OSEFLU’yu 42 gün boyunca almışlardır.

Çalışma döneminde %80’i aşılanmış olan ve 42 gün boyunca OSEFLU alan, bakım evlerinde yaşayan yaşlı kişilerde yapılan bir çift-kör plasebo kontrollü çalışmada, OSEFLU klinik influenza hastalığının görülme sıklığını %92 oranında ve influenza ile ilişkili bronşit, pnömoni ve sinüzit görülme sıklığını %86 oranında belirgin olarak azaltmıştır. Her üç klinik çalışmada profilaksi için OSEFLU alan kişilerin yaklaşık %1’inde, doz uygulanması döneminde influenza gelişmiştir. Bu faz III klinik çalışmalarda, OSEFLU virüs yayılmasının görülme sıklığını belirgin bir şekilde azaltmış ve aile içinde virüs taşınmasını başarıyla önlemiştir.

Çocuklarda influenza profilaksisi ile ilgili çalışmalar

Aile içinde maruziyet sonrası doğal yolla oluşan influenzanın önlenmesinde OSEFLU’nun etkinliği profilaksi çalışmasında 1-12 yaşlarındaki çocukları içeren grupta gösterilmiştir. Bu çalışmanın birincil etkinlik parametresi laboratuvar tarafından onaylanan klinik influenzanın görülmesidir. Bu çalışmada başlangıçta virüs dağılımı görülmeyen çocuklarda 10 gün boyunca, günde bir defa alınan 30 ila 75 mg OSEFLU oral süspansiyon, laboratuvar tarafından onaylanan klinik influenza görülme sıklığını profilaksi almayan grupta %21’den (15/70), profilaksi grubunda %4’e (2/47) düşürmüştür.

Viral direnç

Hastalığa maruz kalındıktan sonraki dönemde (7 gün), aile içi maruziyet oluşan gruplarda (10 gün) ve mevsimsel (42 gün) influenza profilaksisi ile ilgili bugüne kadar yapılmış olan çalışmalarda, OSEFLU kullanımı ile ilişkili ilaç direnci oluşumuna dair hiçbir kanıt yoktur. İnfluenza tedavisinde klinik kullanım sırasında ilaca karşı direnç oluşumu riski kapsamlı şekilde incelenmiştir. Doğal yolla edinilmiş enfeksiyonla ilgili olarak yapılan tüm klinik çalışmalarda, tedavi dozundan bağımsız olarak, oseltamivire dirençli virüs taşıdığı saptanan hastaların insidansı, yetişkinler ve adolesanlar için tek başına fenotipleme ile %0.32 (4/1245), genotipleme ve fenotipleme ile %0.4 (5/1245) (çalışmaların tümünde tam genotipleme gerçekleştirilmemiştir) ve 1-12 yaşındaki çocuklarda bu oranlar sırasıyla %4.1 (19/464) ve %5.4 (25/464) bulunmuştur. Tüm bu hastaların oseltamivir karboksilata dirençli virüsü yalnızca geçici olarak taşıdıkları bulunmuştur. Hastalarda virüsün etkisi kalmamış ve klinik kötüleşme belirtisi göstermemişlerdir.

İn vitro çalışmalarda veya yayınlanmış literatürlerde viral nöraminidazda birçok farklı direnç mutasyonları gösterilmiştir. Direnç mutasyonları viral alt tipe özgü olma eğilimindedir. Azalan duyarlılık derecesi, N1’deki I222V mutasyonu için 2 kattan N2’deki R292K mutasyonu için 30.000 kata kadar olmak üzere farklı mutasyonlar için belirgin farklar gösterir. Nöraminidazdaki direnç mutasyonları influenza B’de in vitro olarak seçilmemiştir. Klinik çalışmalarda ve OSEFLU ile tedavi edilen hastalardaki virüslerde, oseltamivir karboksilata karşı direnç/azalan duyarlılık kazandıran N1 nöraminidazı mutasyonları H274Y ve bir durumda N294S; N2 nöraminidazı mutasyonları ise E119V, R292K ve birer durumda N294S ve SASG245-248del’dir. İnfluenza B nöraminidazında duyarlılıkta 4 kat azalma sağlayan bir G402S örneği rapor edilmiş ve immün kompromize bir çocukta bir D198N örneği (10 kat azalma) rapor edilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Oseltamivir, oseltamivir fosfatın (ön ilaç) oral uygulamasının ardından gastrointestinal sistemden hızla emilmekte ve esasen hepatik esterazlarla büyük oranda aktif metabolitine (oseltamivir karboksilat) dönüşmektedir. Oral dozun en az %75’i aktif metabolit olarak sistemik dolaşıma ulaşır. Ön ilaca maruziyet aktif metabolitin %5’inden azıdır. Ön ilaç ve aktif metabolitin plazma konsantrasyonları dozla orantılıdır ve ilacın yiyeceklerle birlikte verilmesinden etkilenmemektedir.

Dağılım:

Oseltamivir karboksilatın kararlı haldeki ortalama dağılım hacmi insanlarda yaklaşık 23 litredir. Bu hacim hücre dışı vücut sıvısına eşdeğerdir. Nöraminidaz aktivitesi hücre dışında olduğundan, oseltamivir karboksilat influenza virüsünün yayıldığı tüm bölgelere dağılmaktadır.

Biyotransformasyon:

Oseltamivir fosfat, çoğunlukla karaciğerde bulunan esterazlarla büyük oranda aktif metabolitine dönüştürülür. Oseltamivir ve aktif metaboliti, sitokrom P450 izoformlarının inhibitörü veya bu enzimler için substrat değildirler (bkz. kısım 4.5).

Eliminasyon:

Absorbe olan oseltamivir başlıca (>%90) aktif metabolitine dönüştürülerek elimine edilir. Aktif metabolit ileri metabolizmaya uğramaz ve idrarla elimine edilir. Çoğu vakada, aktif metabolitin plazmadaki yarılanma süresi 6-10 saattir. Aktif madde renal yolla tamamen (>%99) elimine edilir. Renal klerens (18.8 L/saat), glomerüler filtrasyon hızını (7.5 L/saat) geçerek, glomerülar filtrasyona ek olarak tübüler sekresyonun da meydana geldiğini gösterir. Oral radyasyonla işaretlenmiş dozun %20’den azı dışkı ile elimine edilir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Aktif metabolitin plazma konsantrasyonları dozla doğru orantılıdır ve ilaç yiyeceklerle birlikte alındığında değişmez (bkz. kısım 4.2).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Farklı seviyelerde böbrek yetmezliği olan hastalara 5 gün boyunca günde iki kez 100 mg OSEFLU uygulaması, aktif metabolit konsantrasyonu ile renal fonksiyon bozukluğunun ters orantılı olduğunu göstermiştir.

İnfluenza tedavisi

Kreatinin klerensi 30 mL/dak’nın üstünde olan hastalar için doz ayarlamasına gerek yoktur. Kreatinin klerensi 10-30 mL/dak olan hastalarda, OSEFLU dozunun 5 gün boyunca günde bir kez 75 mg’a düşürülmesi önerilmektedir. Rutin hemodiyaliz ve sürekli peritoneal diyaliz tedavisi gören, son evre renal hastalığı olan kişiler ve kreatinin klerensi <10 mL/dak olan hastalar için tavsiye edilen bir doz bulunmamaktadır (bkz. kısım 4.2 ve kısım 4.4).

İnfluenza profilaksisi

OSEFLU kullanan ve kreatinin klerensi 10-30 mL/dak olan hastalarda, OSEFLU dozunun gün aşırı 75 mg’a düşürülmesi önerilmektedir. Rutin hemodiyaliz ve sürekli peritoneal diyaliz tedavisi gören, son evre renal hastalığı olan kişiler ve kreatinin klerensi <10 mL/dak olan hastalar için tavsiye edilen bir doz bulunmamaktadır (bkz. kısım 4.2 ve kısım 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

İn vitro çalışmalar ve hayvan çalışmalarına dayanarak, oseltamivir veya aktif metabolitine maruziyette belirgin artışlar beklenmez ve bu sonuçlar klinik çalışmalarda, hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda gösterilmiştir. (bkz. kısım 4.2). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda güvenlilik ve farmakokinetik özellikleri çalışılmamıştır.

Geriyatrik hastalar:

Yaşlı hastalar (65-78 yaş arası) ile karşılaştırılabilir dozlarda OSEFLU verilen genç yetişkinler karşılaştırıldığında, yaşlı hastalarda kararlı durumdaki aktif metabolit konsantrasyonunun % 25-35 daha fazla olduğu görülmüştür. Yaşlı hastalarda ilacın yarılanma süreleri, genç yetişkinlerle yaklaşık aynı değerlerde bulunmuştur. İnfluenza profilaksisi veya tedavisi sırasında, ilaç konsantrasyonu ve tolerans açısından, yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. kısım 4.2).

Pediyatrik hastalar:

1 yaşındaki ve 1 yaşından büyük çocuklar

Oseltamivirin farmakokinetiği 1-16 yaşındaki çocuklarda yapılan tek doz farmakokinetik çalışmalarında değerlendirilmiştir. Çoklu doz farmakokinetiği az sayıda çocuğun katıldığı bir klinik etkinlik çalışmasında çalışılmıştır. Verilen mg/kg doz için küçük çocukların, daha düşük maruziyete neden olacak şekilde, ön ilacı ve aktif metaboliti, yetişkinlere göre daha hızlı elimine ettiği görülmüştür. 2 mg/kg’lık doz verilen çocuklar ile 75 mg’lık (yaklaşık 1 mg/kg) tek kapsül alan yetişkinler karşılaştırıldığında, karşılaştırılabilir oseltamivir karboksilat konsantrasyonları gözlenmiştir. 12 yaşın üstündeki çocuklarda oseltamivirin farmakokinetiği, yetişkinlerde gözlenen ile benzerdir.

6 ila 12 aylık çocuklar

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik veriler, gerçekleştirilen klasik güvenlik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmaları baz alındığında insanlar için herhangi bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Karsinojenik potansiyeli tayin etmek üzere gerçekleştirilen üç çalışmadan (oseltamivir ile sıçan ve fareler üzerinde gerçekleştirilen iki yıllık çalışma ve aktif metabolit ile farelerde gerçekleştirilen altı aylık Tg: AC transjenik tayini) negatif sonuç alınmıştır. Genototoksisite deneylerinin standart dizilerinde oseltamivir ve aktif metaboliti negatif sonuçlar vermiştir.

Sıçanlarda maksimum 1500 mg/kg/gün dozunda yapılan fertilite çalışmalarında her iki cinsiyette de yan etki gözlenmemiştir.

Sıçanlarda ve tavşanlarda sırasıyla maksimum 1500 mg/kg/gün ve 500 mg/kg/gün dozlarında teratoloji çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Embriyofetal gelişim üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Maksimum 1500 mg/kg/gün dozu ile sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen bir fertilite çalışmasında her iki cinsiyet için de herhangi bir advers etki ortaya konmamıştır. Prenatal ve postnatal sıçan çalışmalarında, 1500 mg/kg/gün dozunda doğumlarda gecikme kaydedilmiştir: İnsan maruziyeti ve sıçanlardaki maksimum etki görülmeyen doz (500 mg/kg/gün) arasındaki güvenlik sınırı sırasıyla oseltamivir için 480 ve aktif metabolit için 44 katıdır. Sıçanlardaki ve tavşanlardaki fetal maruziyet anne sıçan maruziyetinin yaklaşık %15 ila 20’sini teşkil etmiştir.

Emziren sıçanlarda oseltamivir ve aktif metabolit süte geçmiştir. Oseltamivirin veya aktif metabolitinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir, ancak hayvanlara ait verilerin ekstrapolasyonu, ilgili bileşikler için sırasıyla 0.01 mg/gün ve 0.3 mg/gün’lük tahminler ortaya koymaktadır.

Kobaylarda gerçekleştirilen bir "maksimizasyon" çalışmasında, oseltamivire karşı bir deri hassasiyeti potansiyeli tespit edilmiştir. Formüle edilmemiş etkin madde ile tedavi edilen hayvanların yaklaşık %50’sinde maruz bırakılan hayvanların tespitini takiben eritema görülmüştür. Tavşanların gözlerinde geri dönüşümlü iritasyon tespit edilmiştir. Oseltamivir fosfatın çok yüksek oral tek dozları yetişkin sıçanlarda hiçbir etkiye sahip değilken, bu dozlar 7 günlük jüvenil sıçan yavrularında, ölüm dahil, toksisiteler ile sonuçlanmıştır. Bu etkiler 657 mg/kg ve daha yüksek dozlarda görülmüştür. Kronik tedaviyi takiben dahil olmak üzere, 500 mg/kg dozda (7. ve 21. günler arasında post partum uygulanan 500 mg/kg/gün), hiçbir advers etki görülmemiştir.