5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

İbuprofen analjezik, antiinflamatuvar ve antipiretik aktiviteye sahip bir propiyonik as İbuprofenin terapötik etkilerinin siklo-oksijenaz izo enzimleri (COX-l ve COX-2) üze: selektif inhibitör etkisinin bir sonucu olduğu düşünülmektedir. İbuprofen. bu inhibitör e olarak, prostaglandin sentezinde belirgin bir düşme oluşturur.

türevidir, deki non-tkiye bağlı

ıt

nnı

Deneysel veriler eş zamanlı kullanıldıklarında ibuprofenin düşük doz aspirinin trombosit agregasyonu üzerindeki etkisini engelleyebildiğini göstermektedir. Bir çalışmada, hzlı salimli aspirin dozundan (81 mg) önceki 8 saat içinde veya dozdan sonraki 30 dakika içinde tçk doz 400 mg ibuprofen alındığında asetilsalisilik asidin tromboksan veya trombosit agreg ısyonunun oluşumunda etkisinin azaldığı gözlenmiştir. Ancak bu verilerdeki kısıtlamalar ve ex vivo verilerin klinik durumları değerlendirmedeki belirsizlikleri, düzenli ibuprofen kullanımı konusunda kesin sonuçlara varılamayacağını göstermektedir ve arasıra kullanılan ibuprofen ile klinik olarak anlamlı bir etki gözlenmesi muhtemelen beklenmemektedir.

Psödoefedrin. direkt veya indirekt sempatomimetik aktiviteye sahiptir ve etkili bir üjt solunum yollan dekonjestanıdır. Psödoefedrin, sistolik kan basıncının yükseltilmesinde vc taşikardi yaratılmasında efedrinden önemli oranda daha az etkilidir ve merkezi sinir sisteminin uyanlmasında da etkisi daha düşüktür. Psödoefedrin, 4 saat süren dekonjestan etkisine 30 dakika içinde ulaşır. 60 mg psödoefedrinin. soğuk algınlığı ve rinitli hastalarda ve normal kişilerde ve aleıjik rinitli hastalarda histamin uygulanmasından sonra nazal hava akımı ile ölçüldüğü şekilde, etkili bir nazal dekonjestan olduğu gösterilmiştir.

Klorfeniramin maleat alkilamin türevi güçlü bir antihistaminiktir. Antikolineıjik akı sahiptir. HI reseptör antagonisti özelliğinden dolayı üst solunum yollan alerjik has burun akıntısı, göz sulanması, hapşırma gibi alerjik bulgulannı geçici olarak ortadan 1 terapötik etkili bir antihistaminiktir. Antihistaminikler semptomatik rahatlık verir, r; alımı devam ettiği sürece devam eder.

iviteye de alıklarının aldırır. İyi atlık ilaç

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim

İbuprofen. %80-90 oranında biyoyararlanım ile gastrointestinal kanaldan hızlıt Uygulamadan sonra bir ila iki saat içerisinde doruk serum konsantrasyonlarına ulaulır. Gıda ile birlikte alındığında, aç kamına alındığı duruma göre doruk serum konsantrasyo ilan daha düşük olur ve bu düzeye daha yavaş ulaşılır. Gıda, toplam biyoyararlanımı önemli ölçüde etkilemez.

:a emilir.

Psödoefedrin, oral uygulama sonrasında herhangi bir presistemik metabolizma olmadan, gastrointestinal kanaldan hızlıca ve tamamen emilir. Sağlıklı yetişkin gönüllülerde, 60 mg psödoefedrinin verilmesi yaklaşık 1.5 saat sonra (Tmaks) yaklaşık 180 mg/ml’ lik bir doruk plazma konsantrasyonu (Cmaks) yaratmıştır.

Klorfeniramin maleat ağız yoluyla iyi absorbe olur, etkisi 15-60 dakikada başlar, İ3-6 saatte maksimuma erişir.

Dağılım

İbuprofen, büyük oranda bağlanır

(%99) ve erişkinlerdeki dağılım hacmi

yaklaşık

0.12-0.2 l/kg olmak üzere küçüktür.

Psödoefedrinin görünen dağılım hacmi (Vd/F) yaklaşık 2.8 1/kg’dır.

Klorfeniramin maleat plazma proteinlerine yaklaşık %70 oranında bağlanır. Sa sistemi de dahil olmak üzere, vücuda geniş bir dağılım gösterir. Plasentayı aşar sütüne geçer.

ntral sinir ve anne

Biyotransformasyon

İbuprofen, tercihen CYP2C9 olmak üzere sitokrom P450 ile karaciğerde 2-hidroks ve 3-karboksiibuprofen olarak iki primer inaktif metabolitine hızlıca metabolize oral yoldan alınmasını takiben, ibuprofenin oral dozunun %90’mdan biraz daha az b idrarda oksidatif metabolitler ve bunların gluküronik konjugatları halinde İbuprofenin çok az miktarı değişmeden idrarda atılır.

ibuprofen lur. İlacın ir miktarı, görülür.

Psödoefedrinin plazma yarılanma ömrü (t 1/2) yaklaşık 5.5 saattir. Erkeklerde psödoefedrin çok az metabolize olur, yaklaşık %90’ı değişmeden idrarla atılır. Yaklaşık %1’i karaciğerde metabolize olur, N-demetilasyon ile norpsödoefedrine dönüşür.

Klorfeniramin hızlı bir şekilde ve geniş ölçüde metabolize edilir. Önce gastn mukozada metabolize olur, ardından karaciğerde ilk geçiş metabolizmasın. N-dealkilasyon ile değişik metabolitleri oluşur.

lintestinal a uğrar.

Eliminasvon

İbuprofenin böbrekler yoluyla atılımı hızlı ve tamdır. Eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 saattir. İbuprofenin atılımı son dozdan sonra 24 saat içinde hemen hemen tamamlanır

Psödoefedrin ve metaboliti idrar ile atılır; dozun % 55 ile % 90’ 1 herhangi bir değişikliğe uğramadan atılır. Psödoefedrinin görünen total vücut klerensi (Cl/F) 7.5 ml/dak/kg’dır. Sabit eliminasyon hızı yaklaşık 0.13 sa’1 ’ dir, idrar asitlendiğinde psödoefedrinin idrar ile dışarı atılma hızı artar. Bunun tersine, idrar pH’ı arttıkça, idrar ile dışarı atılma hızı azalır. Böbrek yetmezliği psödoefedrinin plazma düzeylerini artıracaktır. Zayıf bir temelde, böbrekten atılım düzeyi idrarın pH’ına bağlıdır. Düşük idrar pH’ında, tübüler geri emilim minimaldir ve idrar akış hızı ilacın klerensini etkilemez. Yüksek pH’da (>7.0), psödoefedrin yaygın şekilde renal tülbülde geri emilir ve renal klerens idrar akış hızına bağlıdır.

Klorfeniramin maleat 24 saat içinde metabolitler şeklinde böbrek yoluyla atılıma uğıtar. Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

İbuprofen, psödoefedrin ve klorfeniraminin kinetiği doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda bağlanmamış (S)-ibuprofenin arttığı, (S)-ibuprofen için daha yüksek Eğri Altı Al ın (EAA) değerlerinin olduğu ve enantiyomerik EAA (S/R) oranlarının arttığı bildirilmiştir.

Diyaliz uygulanan son dönem böbrek hastalığı olan hastalarında, ibuprofenin ortalama serbest fraksiyonu yaklaşık %3 iken sağlıklı gönüllülerde yaklaşık %1 olmuştur. Ağır böbrek yetmezliği ibuprofen metabolitlerinin birikmesine neden olabilir. Bu etkinin anlamı bilinmemektedir. Metabolitler hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir (bkz. bölüm 4.2, 4.3 ve 4.4).

Psödoefedrin, böbrek yetmezliği artmış plazma düzeylerine yol açar. PEDİFEN COLD FLU şurup ile böbrek yetmezliğinde yapılmış spesifik çalışma yoktur. Ancak çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarda 60 mg psödoefedrin + 8 mg akrivastin kapsüllerinin tek doz uygulamasını takiben orta şiddetli ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarca sağlıklı gönüllülere nazaran psödoefedrin C max değeri 1.5 misli artmıştır. T max değeri böbrek hastalarında değişmemiştir. Yarılanma ömrü, sağlıklı gönüllülere nazaran hafif ve şiddetli böbrek yetmezliğinde sırasıyla 3-12 misli artmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Orta derecede karaciğer yetmezliğinin eşlik ettiği alkolik karaciğer hastalığı, farmakokinetik parametrelerde önemli bir değişikliğe neden olmamıştır. Rasemik ibuprofen ile tedavi edilen orta dereceli karaciğer yetmezliği olan siroz hastalarında (Child Pugh skoru 6-10), yarılanma ömrünün ortalama 2-kat uzadığı ve enantiyomerik AUC oranının (S/R) sağlıklı gönüllülere göre anlamlı oranda daha düşük olduğu gözlenmiştir. Bu durum, (R)-ibuprofenin aktif (S)-enantiyomere metabolik çevrilmesinin azaldığını göstermektedir (bkz. bölüm 4.2, 4.3 ve 4.4).

Yaşlı hastalarda:

Böbrek yetmezliğinin olmadığı durumda, genç ve yaşlı hastalar arasında farmakokinetik profil ve üriner atılımda yalnızca minör, klinik olarak anlamlı olmayan farklar görülmektedir.

Yaşlı hastalarda 60 mg psödoefedrin + 8 mg akrivastin uygulanmasını takiben psödoefedrin için görülen fi/2 sağlıklı gönüllülerdekinin 1.4 katı olmuştur. Görünen Cl/F sağlıklı gönüllülerdekinin 0.8 katı olmuştur ve Vd/F değişmemiştir. PEDİFEN COLD FLU şurup ile yapılmış spesifik bir çalışma yoktur.

Çocuk hastalarda:

Bir yaş ve üzerindeki çocuklarda ağırlığa göre ayarlanmış dozun (5 mg/kg ila 10 mg/kg vücut ağırlığı) uygulanmasını takiben sistemik ibuprofen maruziyetinin erişkinlerdekirıe benzer olduğu görülmektedir. Üç aylık ila 2.5 yaşındaki çocuklarda, 2.5 ila 12 yaşındaki çocuklardakinden daha yüksek dağılım hacmi (L/kg) ve klerens (L/kg/sa) görülmüştür.

5.3.Klinik öncesi güvenlik verileri

İbuprofen:

Kronik toksisite:

Tek sürekli patolojik bulgu olarak gastrointestinal sistem ülserasyonu gözlendi. Blı bulguya rastlanan en düşük günlük dozlar: Farede 300 mg/kg; sıçanda: 180 mg/kg; maymunda: 100 mg/kg; köpekte: 8 mg/kg. gastrointestinal hasar görülmeme düzeyi sıçanda 6 ay süre ile günde 60 mg/kg ve farede 90 gün süre ile günde 75 mg/kg olarak bulundu. Bir çalışmada 2 yılın sonunda sıçanda renal papiler değişiklikler bulundu. Bu bulgular, non-steroidal antienflamatuvarlar için tipiktir ve insanlarda anlamlılığı şüphelidir.

Psödoefedrin:

Mutajenite: Bakteri ve memelilere yapılan in vivo ve in vitro tahlillerinde psöd Defedrinin genotoksik olmadığı saptanmıştır.

Karsinojenite: Psödoefedrinin karsinojenik potansiyeli olup olmadığı hakkında yeterli bilgi yoktur.

Teratojenite: Psödoefedrin, sıçanlarda 432 mg/kg/gün oral doza veya tavşan|arda 200 mg/kg/gün oral doza kadar teratojenik etki göstermemiştir.

Klorfeniramin maleat:

Geçerli değildir.