5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif Beta Blokör İlaçlar ATC kodu: C07AB04

Etki mekanizması

Asebutolol; £>1
-selektivite (kardiyoselektif), orta derecede intrinsik sempatomimetik aktivite (ISA) ve membran stabilizan etkili bir £>-reseptör blokörüdür. Esas olarak ^-reseptörlerini, daha az derecede £>2-reseptörlerini inhibe eder.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim
:

Oral yolla alındıktan sonra hızla absorbe olur ve ilk geçiş etkisine uğrar.

Dağılım
:

Asebutololün sistemik yararlanımı %40-60’dır. Pik plazma düzeyine yaklaşık 2.5 saat sonra ulaşır. Plazma proteinlerine yaklaşık %25 oranında bağlanır ve bağıl dağılım hacmi 1.2 L/kg’dır.

Biyotransformasyon:

Asebutolol karaciğerde metabolize olur ve B-blokör aktiviteli diasetolol (N- asetilasebutolol) meydana gelir. Diasetolol pik plazma düzeyine yaklaşık 3.5 saat sonra ulaşır. Karaciğer fonksiyonu belirgin biçimde azalmış hastalarda asebutolol metabolizmasının hızı yavaşlar.

Eliminasyon:

Asebutololün %10’u renal yolla değişmeden, % 20’si diasetolol olarak ve kalanı böbrek dışı yollarla atılır. Diasetolol plazma yarılanma ömrü yaklaşık 4 saattir.
Diasetolol yarılanma ömrü ise böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda ortalama 7-13 saattir. Böbrek fonksiyonları ciddi olarak bozulmuş hastalarda plazma asetolol yarılanma süresi 2-3 kat uzar, asebutolol yarılanma süresi ise değişmeden kalır.

Asebutolol plasenta bariyerini geçer ve göbek kordonundaki kan konsantrasyonu anne kanından daha yüksek bulunur. Anne sütündeki asebutolol ve metaboliti N- asetilasebutolol kan düzeyleri ise, anne kan düzeylerinden 7-12 kat fazladır.

200 mg asebutolol film tablet ile 9 sağlıklı gönüllü üzerinde çalışma yapılmış aşağıdaki sonuçlar elde edilmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Asebutolol LD50
değerleri aşağıda verilmiştir (Gözlem süresi 14 gün olup, hidroklorür tuzu ile sulu çözeltisi hazırlanmıştır).

uygulamada 45 mg/kg’dır.

Subakut toksisite

Sıçanlara 4 hafta boyunca 5, 15 ve 40 mg/kg/gün dozunda asebutolol hidroklorür i.v. yolla verildiğinde, en önemli vücut fonksiyonlarında farkedilebilir nitelikte bozulma olmamış, organ dokularında hasar görülmemiştir.

Köpeklere benzer şekilde 4 hafta boyunca 5, 15 ve 30 (6 gün sonra 40) mg/kg/gün dozunda asebutolol hidroklorür i.v. yolla verilmiştir. Orta ve en yüksek dozlarda geçici emetik etki görülmüş, ancak herhangi bir dozda organotropik toksik etki ortaya çıkmamıştır. Her iki tür sulu % 0.5 ve 1.0 çözeltilerine iyi derecede lokal tolerans göstermiştir.

Subkronik toksisite

Sıçanlara 13 hafta boyunca 25, 75 ve 225 mg/kg/gün dozunda asebutolol hidroklorür oral yolla verilmiş, makroskopik veya mikroskopik inceleme sonunda organ hasarı görülmemiştir.

Aynı süre oral yolla 15, 41 ve 113 mg/kg/gün dozunda asebutolol hidroklorür verilen köpeklerde patolojik-anatomik lezyon görülmemiştir.

Kronik toksisite

İki seri deney sıçanına 26 ve 78 hafta boyunca 18, 54 ve 270 mg/kg/gün dozunda asebutolol hidroklorür yiyecekle karıştırılmış olarak verilmiştir. En düşük iki doz iyi tolere edilmiştir. En yüksek dozda her iki seride gelişme gecikmesi görülmüş, ancak bu dozda bile vücut fonksiyonlarında bozulma ve organ dokularında hasar görülmemiştir.

Köpeklere 52 hafta boyunca 18, 36 ve 99 mg/kg/gün dozunda asebutolol hidroklorür oral yolla verilmiştir. En düşük dozda ciddi bir zarar ortaya çıkmamıştır. Tam test süresi boyunca en yüksek iki dozla doza bağlı emetik etki görülmüş, deney hayvanlarının %25-40’ında 9. haftadan (99 mg/kg) veya 16.
haftadan (36 mg/kg) itibaren kalp hızında azalma olmuş, bu durum ilaç alındıktan 90 dakika sonra normale dönmüştür. Ayrıca her uygulamadan sonra PR intervali uzamıştır. Hematolojik, klinik kimya ve patolojik-anatomik açılardan tolerans her üç doz içinde iyi bulunmuştur.

Karsinojenite

Sıçanlara 78 hafta boyunca 270 mg/kg/gün dozunda yiyecekle karıştırılarak verilmiş, karsinojenik etki görülmemiştir.

Farelere 87 hafta boyunca 18, 54 veya 270 mg/kg/gün dozunda yiyecekle karıştırılarak verilmiş, deney hayvanlarının spontan tümör profilini (insidans ve tipi) değiştirmemiştir. Bu bulgulara göre maddenin karsinojenik olmadığı sonucuna varılabilir.

Mutajenite

Yoğun bir mutajenite çalışması yapılmamasına rağmen, yapılan çalışmalar negatif bulunmuştur.

Üreme toksisitesi

Fertilite ve genel üreme performansı yiyecekle birlikte günlük 220 mg/kg doza kadar asebutolol hidroklorür verilen 2 sıçan nesli üzerinde test edilmiştir.
İstenmeyen etki görülmemiştir.

Embriyotoksik ve teratojenik etki sıçan ve tavşanlarda oral ve intravenöz yol ile test edilmiştir. Sıçan ve tavşanlara gebeliğin 6-16 günleri arasında oral yolla 54 mg/kg/gün dozuna kadar verilmiş, embriyotoksik ve teratojenik etki görülmemiştir.
Ayrıca asebutolol sıçanlara gebeliğin 5-17 günleri arasında, tavşanlara gebeliğin 5¬ 20 günleri arasında intravenöz yolla 16.2 mg/kg/gün dozuna kadar verilmiş, embriyotoksik ve teratojenik etki gözlenmemiştir.

Oral yolla 50-240 mg/kg/gün dozunda asebutolol hidroklorür verilen sıçanların yavrularında postnatal mortalitenin bütün gruplarda yükseldiği bulunmuş, anne sıçanların gebelik süresi uzamış, laktasyon azalmıştır.