5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kemik hastalıklarının tedavisinde kullanılan ilaçlar - Kemik yapısını ve mineralizasyonu etkileyen diğer ilaçlar.

ATC kodu: M05BX04.

Etki mekanizması

Denosumab; RANKL’yi hedefleyen ve yüksek afıniteyle ve spesifiklikle bağlanarak osteoklast öncüllerinin ve osteoklastların yüzeyinde, reseptörü olan RANK aktivasyonunu engelleyen bir insan monoklonal antikorudur (IgG2). RANKL/RANK etkileşiminin önlenmesi osteoklast oluşumunu, fonksiyonunu ve sağkahmım inhibe eder ve böylece kortikal ve trabeküler kemikte rezorpsiyonu azaltır.

Farmakodinamik etkiler

PROLIA tedavisi kemik döngüsü hızını hemen azaltarak 3 günde kemik rezorpsiyonu göstergesi serum tip 1 C-telopeptidleri (CTX) en alt noktaya (%85 azalma) indirmiştir, azalmalar dozlama süresince korunmuştur. Her dozlama aralığının sonunda, CTX azalmalarında >%87’lik maksimal azalmadan yaklaşık >%45 (%45-80 aralığı) azalmaya kadar kısmi zayıflamalar görülmüş ve bu durum serum seviyeleri düştüğünde PROLIA’nm kemik yeniden modellenmesi üzerindeki etkilerinin tersine çevrilebilirliğini yansıtmıştır. Bu etkiler devam eden tedavide sürmüştür. Kemik döngüsü göstergeleri son dozdan sonraki 9 ay içerisinde genellikle tedavi öncesi seviyelere ulaşmıştır. Yeniden başlamayla birlikte denosumabla CTX azalmaları primer denosumab tedavisine başlayan hastalarda görülenlerle benzer olmuştur.

İmmünoj eni site

Klinik çalışmalarda PROLIA için nötralize edici antikorlar gözlemlenmemiştir. Hassas bir immünolojik miktar tayini kullanılarak yapılan testlerde, 5 yıla kadar sürelerle denosumab tedavisi verilen hastalarm % l’inden azı nötralize edici olmayan bağlayıcı antikorlar bakımından pozitif bulunmuş ve bunlarda farmakokinetik, toksisite ya da klinik yanıt bakımından bir farklılık kanıtına rastlanmamıştır.

Postmenopozal kadınlarda osteoporoz tedavisi

Lomber omurga veya tüm kalça başlangıç kemik mineral yoğunluğu (KMY) T-skorları -2.4 ile -4.0 olan ve 10 yıllık ortalama mutlak kırık olasılığı majör osteoporotik kırık için %18.60 (deşil: %7.9-32.4) ve kalça kırığı için %7.22 (deşil: %1.4-14.) olan postmenopozal kadınlarda (%23.6’sında prevalan vertebra kırığı olan 60-91 yaş arası 7808 kadm), 3 yıl süreyle her 6 ayda bir uygulanan PROLIA’nm etkililiği ve güvenliliği araştırılmıştır. Başka hastalıkları olan veya kemiği etkileyebilecek diğer tedaviler uygulanan kadınlar çalışmadan

hariç tutulmuştur. Kadınlar günlük kalsiyum (en az 1000 mg) ve D vitamini (en az 400 IU) takviyesi almıştır.

Vertebra kırıkları üzerindeki etki

PROLIA 1., 2. ve 3. yıllarda yeni vertebra kırığı riskini anlamlı ölçüde düşürmüştür (p <0.0001) (bkz. tablo 2)

Tablo 2 PROLIA’nm yeni vertebra kırığı riski üzerindeki etkisi

*p <0.0001, **p <0.0001 - araştırma analizi

Kalça kırıkları üzerindeki etki

PROLIA, 3 yılda kalça kırığı riskinde %40 rölatif azalma (%0.5 mutlak risk azalması) sergilemiştir (p <0.05). 3 yılda, kalça kırığı insidansı plasebo grubunda %1.2’ye karşı PROLIA grubunda %0.7 olmuştur.

75 yaş üzerindeki kadınlarda yapılan bir post-hoc analizde PROLIA ile %62 rölatif risk azalması (%1.4 mutlak risk azalması, p <0.01) gözlenmiştir.

Tüm klinik kırıklar üzerindeki etki

PROLIA tüm kırık tiplerinde/gruplarında kırıkları anlamlı ölçüde azaltmıştır (bkz. tablo 3).

Tablo 3 PROLIA’nm 3 yılda klinik kırık riski üzerindeki etkisi

*p <0.05; **p = 0.0106 (sekonder sonlanım noktası multiplisite ayarlamasını içermiştir),

Başlangıç femoral boyun KMY’si <-2.5 olan kadınlarda PROLIA vertebra dışı kırık riskini azaltmıştır (%35 rölatif risk azalması, %4.1 mutlak risk azalması, p< 0.001, araştırma analizi).

PROLIA ile 3 yılda yeni vertebra kırığının, kalça kırıklarının ve vertebra dışı kırıkların insidansındaki azalma başlangıç dönemindeki 10 yıllık kırık riskinden bağımsız olarak tutarlı olmuştur.

Kemik mineral yoğunluğu üzerindeki etki

PROLIA 1, 2 ve 3 yılda ölçüm yapılan tüm klinik bölgelerde KMY’yi plaseboya kıyasla anlamlı ölçüde artırmıştır. PROLIA 3 yılda KMY’yi bel omurgasında %9.2, tüm kalçada %6.0, femoral boyunda %4.8, kalça tronkanterinde %7.9, distal 1/3 radius’ta %3.5 ve tüm vücutta %4.1 arttırmıştır (tüm p’ler <0.0001).

PROLIA tedavisinin kesilmesinin etkilerini araştıran klinik çalışmalarda KMY yaklaşık tedavi öncesi seviyelere dönmüş ve son dozdan 18 ay sonraya kadar plasebonun üzerinde kalmıştır. Veriler tıbbi ürünün etkisini sürdürmesi için PROLIA ile sürekli tedavinin gerekli olduğunu göstermektedir. PROLIA ile yeniden tedaviye başlama KMY’de PROLIA ilk uygulandığında görülene benzer kazanımlar sağlamıştır.

Postmenopozal Osteoporoz Tedavisinde Açık Etiketli Uzatma Çalışması Yukarıda tanımlanan pivotal çalışmada yer alan, araştırma ürününün bir dozundan fazlasını atlamamış ve tüm çalışma vizitlerini tamamlamış toplam 4550 hasta (2343 PROLIA ve 2207 plasebo) PROLIA’nm uzun süreli etkililiğini ve güvenliğini değerlendiren 7 yıllık, çok uluslu, çok merkezli, açık etiketli ve tek kollu bir uzatma çalışmasına katılmayı kabul etmiştir. 5 yıllık denosumab tedavisinin ardından uzatma çalışmasının 24. ayında uzun süreli grupta KMY’nin orijinal pivotal çalışma başlangıç seviyesine kıyasla lomber omurgada %13.8, tüm kalçada %7.0, femur boynunda %6.2 ve trokanterde %9.7 arttığı görülmüştür. Kırık insidansı bir güvenlilik sonlanım noktası olarak değerlendirilmiştir. Devam eden PROLIA tedavisi 4. ve

5. yılda yeni vertebra ve vertebra dışı kırık insidansının düşük seviyede tutulmasını sağlamıştır (yıllık olarak hesaplanmış yeni vertebra kırığı 4. ve 5.yılda %1.4 olmuş, yine 4. ve 5. yılda hastalarm %1.4’ünde ve %1.1’inde vertebra dışı kırık görülmüştür). Çalışmanın ilk 25 aylık döneminde, de novo tedavi grubunda iki vaka ve uzun süreli tedavi grubunda bir vaka olmak üzere üç çene osteonekrozu (ONJ) görülmüş, tüm vakalar çözümlenmiştir.

Kemik histolojisi

Önceden osteoporoz tedavisi görmemiş veya 1-3 yıl PROLIA tedavisinden sonra alendronat tedavisinden geçen, osteoporozlu ve düşük kemik kütlesi olan 62 postmenopozal kadında kemik histolojisi değerlendirilmiştir. Her iki çalışmanın kemik biyopsisi sonuçlarında herhangi bir mineralizasyon kusuru, örgü kemik veya kemik iliği fıbrozu kanıtı olmaksızın normal kemik yapısı ve kalitesi ortaya konulmuştur.

Androjen deprivasyonuyla ilişkili kemik kaybı tedavisi

3 yıl süreyle 6 ayda bir uygulanan PROLIA’nm etkililiği ve güvenliliği kırık riski artmış (> 70 yaşında veya bel omurgasında, tüm kalça veya femur boynunda KMY T-skoru <-1.0 olan veya osteoporotik kırık geçmişi olan >70 yaşında olarak tanımlanmıştır) olan ve metastatik olmayan prostat kanseri histolojik olarak doğrulanmış, ADT alan erkeklerde (48-97 yaş arası 1468 erkek) araştırılmıştır. Tüm erkekler günlük kalsiyum (en az 1000 mg) ve D vitamini (en az 400 IU) takviyesi almıştır.

PROLIA 3 yılda KMY’yi lomber omurgada %7.9, tüm kalçada %5.7, femur boynunda %4.9, kalça tronkanterinde %6.9, distal 1/3 radius’ta %6.9 ve tüm vücutta %4.7 olmak üzere ölçülen tüm klinik bölgelerde anlamlı ölçüde arttırmıştır (tüm p’ler <0.0001). İleriye dönük olarak planlanan bir araştırma analizinde lomber omurgada, toplam kalçada, femur boynunda ve kalça trokanterinde ilk dozdan 1 ay sonra anlamlı KMY artışları gözlenmiştir.

PROLIA yeni vertebra kırıkları için 1 yılda %85 (%1.6% mutlak risk azalması), 2 yılda %69 (%2.2 mutlak risk azalması) ve 3 yılda %62 (%2.4 mutlak risk azalması ) olmak üzere anlamlı rölatif risk azalması sergilemiştir (tüm p’ler <0.01).

Adjuvan aromataz inhibitörü tedavisiyle ilişkili kemik kaybı tedavisi

Metastatik olmayan meme kanserli (35-84 yaş arasında 252 kadm) ve lomber omurga, tüm kalça veya femur boynu başlangıç KMY T-skorları -1.0 ile -2.5 arasında olan kadınlarda 2 yıl süreyle 6 ayda bir uygulanan PROLIA’nm etkinliği ve güvenliliği araştırılmıştır. Tüm kadınlar günlük kalsiyum (en az 1000 mg) ve D vitamini (en az 400 IU) takviyesi almıştır.

Primer etkililik değişkeni lomber omurga KMY’sindeki yüzde değişim olmuş, kırık etkililiği değerlendirilmemiştir. PROLIA 2 yılda KMY’yi lomber omurgada %7.6, tüm kalçada %4.7, femur boynunda %3.6, kalça tronkanterinde %5.9, distal 1/3 radius’ta %6.1 ve tüm vücutta %4.2 olmak üzere ölçülen tüm klinik bölgelerde anlamlı ölçüde arttırmıştır (tüm p’ler <

0.0001).

İstenmeyen etkiler

PROLIA’nm genel güvenlilik profili dört Faz IH plasebo kontrollü klinik araştırmada osteoporozu olan postmenopozal kadınlarda ve hormon ablasyonu uygulanan meme veya prostat kanserli hastalarda benzer olmuştur.

Tüm faz II ve faz IH plasebo kontrollü çalışma verilerinin toplu analizinde grip benzeri hastalık için olay yüzdesi denosumab için gönüllü - yıl başına 0.006, plasebo için 0.003 olarak bildirilmiştir. Bu eşitsizlik toplu analiz yoluyla tanımlamış olsa da, tablo l’de bildirilen advers etkileri hesaplamak için kullanılan katmalı analiz yoluyla tanımlanmamıştır. Bu eşitsizliğin gözlemlendiği herhangi bir tekil çalışma söz konusu değildir.

Seçilmiş advers etkilerin açıklanması

Hipokalsemi

Osteoporozu olan postmenopozal kadınlardaki iki faz HI plasebo kontrollü klinik araştırmada hastalarm yaklaşık %0.05’inde (4050’de 2) PROLIA uygulamasının ardından serum kalsiyum seviyelerinde düşüşler (7.5 mg/dl’den az) olmuştur. İki faz IH plasebo kontrollü klinik araştırmada hormon ablasyonu alan hastalarda serum kalsiyum seviyesi azalmaları (7.5 mg/dl’den düşük) bildirilmemiştir.

Pazarlama sonrası deneyimde Prolia alan hipokalsemi riski yüksek olan hastalarda seyrek olarak şiddetli semptomatik hipokalsemi vakaları bildirilmiştir.

Cilt enfeksiyonları

Faz IH plasebo kontrollü klinik araştırmalarda cilt enfeksiyonlarının genel insidansı osteoporozu olan postmenopozal kadınların plasebo ve PROLIA gruplarında (plasebo [%1.2, 4041’de 50] - PROLIA [%1.5, 4050’de 59]) ve meme veya prostat kanserli hastalarm hormon ablasyonu alan hastalarında (plasebo [%1.7, 845’te 14] ve PROLIA [%1.4, 860’ta 12]) benzer olmuştur. Hastaneye yatırmaya yol açan cilt enfeksiyonlan osteoporozu olan postmenopozal kadınların plasebo verilenlerinde %0.1 (4041’de 3), PROLIA alanlarında %0.4 (4050’de 16) olarak rapor edilmiştir. Vakalar ağırlıklı olarak selülit olmuştur. Meme ve prostat kanseri çalışmalarında, ciddi olarak rapor edilen cilt enfeksiyonlarının oranı plasebo (%0.6, 845’te 5) ve PROLIA (%0.6, 860’ta 5) gruplarında benzer olmuştur.

Çene osteonekrozu

Osteoporoz klinik araştırma programında (> 1 yıl tedavi edilen 8710 hasta), PROLIA ile ONJ seyrek olarak rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Atipik femur kırıkları

Osteoporoz klinik araştırma programında, PROLIA kullanan hastalarda seyrek olarak atipik femur kırıkları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Katarakt

Androjen deprivasyon tedavisi (ADT) alan prostat kanserli hastalardaki tek faz IH plasebo kontrollü klinik araştırmada, katarakt advers olaylarında bir dengesizlik gözlenmiştir (%4.7 denosumab, %1.2 plasebo). Osteoporozu olan postmenopozal kadınlarda veya metastatik olmayan meme kanserinde aromataz inhibitörü tedavisi uygulanan kadınlarda herhangi bir dengesizlik gözlenmemiştir.

Divertikülit

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim

Onaylı 60 mg dozuna yakın olan 1.0 mg/kg subkutan doz uygulamasının ardından ’ EAA’ya (Eğri Altındaki Alan) dayalı maruziyet aynı doz seviyesinde intravenöz uygulamaya kıyasla %78 olmuştur. 60 mg subkutan doz için, maksimum serum denosumab konsantrasyonlan (Cmaks) olan 6 mikrogram/ml (1-17 mikrogram/ml aralığında) 10 günde (2-28 gün aralığında) görülmüştür.

Dağılım

Her 6 ayda birden fazla 60 mg subkutan doz alımı ile denosumab’ın farmakokinetiğinde zamanla bir birikim veya değişim gözlenmemiştir.

Biyotransformasvon

Denosumab yalnızca amino asitlerden ve doğal immünoglobulin halinde karbonhidratlardan oluşmuştur ve hepatik metabolik mekanizmalarla elimine edilmesi mümkün değildir. Metabolizması ve eliminasyonunun immünoglobulin klerensi yollannı takip etmesi ve küçük peptitlerle tekil amino asitlere bozunmayla sonuçlanması beklenmektedir.

Eliminasyon

Cmaks sonrasında, serum seviyeleri 26 günlük (6-52 gün aralığında) yanlanma ömrüyle ve 3 ay (1.5-4.5 ay aralığında) süreyle azalmıştır. Hastalarm yüzde elli üçünde (%53) dozdan 6 ay sonra ölçülebilir miktarda denosumab olmadığı saptanmıştır.

Her 6 ayda bir 60 mg subkutan çoklu doz uygulamasının ardından zaman içinde denosumab farmakokinetiğinde birikme veya değişiklik gözlenmemiştir. Denosumab farmakokinetiği denosumaba bağlanan antikorlar oluşmasından etkilenmemiş ve erkeklerle kadınlarda benzer olmuştur. Yaş (28-87 yaş), ırk ve hastalık durumunun (düşük kemik kütlesi veya osteoporoz; prostat veya meme kanseri) denosumab farmakokinetiğini anlamlı ölçüde etkilemediği görülmektedir.

EAA ve Cmaks’a dayalı olarak vücut ağırlığı artışıyla düşük maruziyet arasında bir eğilim gözlemlenmiştir. Bununla birlikte kemik döngüsü göstergelerini ve KMY artışlarını baz alan farmakodinamik etkiler geniş bir vücut ağırlığı aralığında tutarlı olduğundan eğilim klinik açıdan anlamlı olarak değerlendirilmemiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

Doz aralığı çalışmalarında denosumab yüksek dozlarda veya konsantrasyonlardaki düşük klerensle doğrusal olmayan, doza bağlı farmakokinetik özellikler sergilemiş ancak 60 mg ve üzeri dozlarda yaklaşık olarak doz orantısal artışlar göstermiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Farklı derecelerde böbrek işlevleri bulunan 55 hastayı kapsayan, diyaliz hastalarının da bulunduğu bir çalışmada böbrek yetmezliğinin denosumabın farmakokinetiğine bir etkisi olmadığı görülmüştür.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği bulunan gönüllülerde özel bir çalışma yapılmamıştır. Genel olarak, monoklonal antikorlar hepatik metabolik mekanizmalarla elimine edilmezler. Denosumabın farmakokinetiğinin karaciğer yetmezliğinden etkilenmesi beklenmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sinomolgus maymunlarıyla yapılan tek ya da tekrarlı doz toksisite çalışmalarında insanlar için tavsiye edilen dozun 100 ila 150 katı sistemik maruziyetle sonuçlanan denosumab dozlarının kardiyovasküler fizyolojiye ve erkek ya da dişi fertilitesine bir etkisi olmamış ve spesifik hedef organ toksisitesi yaratmamıştır.

Denosumabın genotoksisite potansiyelini araştırmak için yapılan standart testler bu molekül için geçerli olmadıklarından dolayı değerlendirilmemiştir. Bununla birlikte denosumabın özelliklerinden dolayı bir genotoksisite potansiyeli bulunması çok mümkün değildir.

Denosumabın karsinojenik potansiyeli uzun vadeli hayvan çalışmalarında değerlendirilmemiştir.

RANKL veya RANKL eksikliği olan knockout farelerinde yürütülen klinik öncesi çalışmalarda fetusta lenf nodu oluşumu bozukluğu gözlenmiştir. RANK veya RANKL eksikliği olan knockout farelerinde meme bezi matürasyonundan (gebelik sırasında lobilo-alveolar bez gelişimi) dolayı laktasyon eksikliği de gözlenmiştir.

İlk üç aylık döneme eşdeğer periyotta insan dozunun (her 6 ayda bir 60 mg) 99 katma ulaşan EAA maruziyetlerine eşit denosumab dozu verilen sinomolgus maymunlarında yapılan bir çalışmada maternal veya fötal hasara ilişkin herhangi bir kanıt görülmemiştir. Bu çalışmada fötal lenf nodları araştırılmıştır.

Gebelik boyunca insan dozunun (6 ayda bir 60 mg) 119 katı EAA maruziyeti seviyelerinde doz uygulanan sinomolgus maymunlarıyla yapılan bir başka çalışmada ölü doğum ve postnatal mortalite oranlarında artış, düşük kemik gücüne neden olan anormal kemik büyümesi, düşük hematopoiez ve diş yer değişimi, periferik lenf nodlarında eksiklik ve neonatal büyümede azalma görülmüştür. Üreme etkileri konusunda ‘hiç advers etki gözlemlenmemiştir’ seviyesi elde edilememiştir. Doğumdan sonraki 6 ayın ardından kemikle ilişkili değişimlerde düzelme görülmüştür ve diş sürmesinde bir etki ortaya çıkmamıştır. Bununla birlikte, lenf nodları ve diş yer değişimi üzerindeki etkiler devam etmiş ve bir hayvanda çeşitli dokularda minimal ila orta dereceli mineralizasyon görülmüştür (çalışmayla ilişkisi kesin değildir). Doğum öncesinde maternal zarara ilişkin bir kanıta rastlanmamıştır; doğum sırasında sık olmayan advers maternal etkiler ortaya çıkmıştır. Maternal meme bezi gelişimi normal olmuştur.

Uzun süreli denosumab tedavisi verilen maymunlarla yapılan klinik öncesi kemik kalitesi çalışmalarında kemik döngüsündeki azalmalar kemik gücünde ve normal kemik histolojisindeki iyileşmelerle ilişkilendirilmiştir. Denosumab verilen overyektomili maymunlarda kalsiyum seviyeleri geçici olarak düşmüş ve paratiroid hormonu seviyeleri geçici olarak yükselmiştir.

huRANKL’yi eksprese edecek şekilde genetik mühendisliğiyle üretilen ve transkortikal kırığa maruz bırakılan erkek farelerde (knock-in fareler), denosumab kartilajın alınmasını ve kırık kalusunun yeniden şekillenmesini kontrol grubuna kıyasla ertelemiş, ancak biyomekanik güç olumsuz şekilde etkilenmemiştir.

RANK veya RANKL eksikliği olan knockout farelerinde (bkz. bölüm 4.6) vücut ağırlığında azalma, kemik büyümesinde azalma ve diş sürmesinde eksiklik görülmüştür. Neonatal sıçanlarda Fc’ye (OPG-Fc) bağlı osteoprotegerin bağı yapısının yüksek dozlarıyla RANKL inhibisyonu (denosumab tedavisinin hedefi) kemik büyümesi ve diş sürmesinde inhibisyonuyla ilişkilendirilmiştir. Bu değişiklikler RANKL inhibitörleri dozlamasının kesilmesiyle bu modelde kısmen tersine çevrilebilir olmuştur. Klinik maruziyetin 27 ila 150 katı (10 ve 50 mg/kg doz) denosumab dozu verilen adolesan primatlarda anormal büyüme plakları görülmüştür. Bu nedenle denosumab tedavisi büyüme plakları açık olan çocuklarda kemik büyümesine zarar verebilir ve diş çıkarmayı engelleyebilir.