5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC kodu: R03BA02

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif solunum yolu hastalıklarında kullanılan ilaçlar (inhalantlar)

Budesonid, güçlü lokal anti-inflamatuvar etkiye sahip bir glukokortikosteroiddir.

Topikal anti-inflamatuvar etki

Glukokortikosteroidlerin astım tedavisindeki etki mekanizmaları tam olarak aydınlatılamamıştır. Mediyatörlerin salgılanması ve sitokinlerce yönlendirilen immün yanıtların inhibisyonları gibi T-hücreleri, eozonofiller ve mast hücrelerini kapsayan antiinflamatuvar etkiler muhtemelen önemlidir. Glukokortikosteroid reseptör afinitelerine göre, budesonidin aktivitesi, prednizolondan yaklaşık 15 kat fazladır.

Astımlı hastalarda inhalasyon ve oral yoldan kullanılan budesonidin benzer plazma konsantrasyonlarında karşılaştırıldığı bir klinik çalışmada, plaseboya göre inhalasyon yoluyla kullanılan budesonidin istatistiksel açıdan anlamlı bir şekilde etkili olduğu, oral yoldan kullanılan budesonid ve plasebo arasında ise anlamlı bir farkın olmadığı görülmüştür. Alışılmış dozlarda inhalasyon yoluyla kullanılan budesonidin etkisi, büyük oranda solunum yolları üzerindeki doğrudan etkisi ile açıklanabilir.

Budesonid hayvanlar ve insanlar üzerinde yapılan provokasyon çalışmalarında, antianaflaktik ve antienflamatuvar etki göstermiş, hem erken hem de geç alerjik reaksiyonlarda bronşiyal obstrüksiyonu azaltmıştır.

Astımın alevlenmesi

Günde bir veya iki kez uygulanan inhale budesonidin hem çocuk hem de erişkinlerde astımın alevlenmesini etkili olarak önlediği gösterilmiştir.

Egzersizle ortaya çıkan astım

İnhalasyon yoluyla günde bir veya iki kez uygulanan budesonid tedavisi, egzersizle ortaya çıkan bronkokonstrüksiyonun önlenmesinde etkili olmuştur.

Budesonidin, hiperreaktif hastalarda solunum yollarının histamin ve metakoline olan reaktivitesini azalttığı gösterilmiştir.

Büyüme

Astımın kendisi de, inhale kortikosteroidler gibi, büyümeyi etkileyebilir.

PULMİCORT Nebulizer Süspansiyon’un büyüme üzerindeki etkisini saptamak için 519 çocukta (8 ay ile 9 yaş arası) üç prospektif randomize açık etiketli çalışma düzenlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Yetişkinlerde PULMİCORT Nebulizer Süspansiyon’un jet nebulizer ile uygulanmasını takiben sistemik yararlanım nominal dozun yaklaşık %15’i ve hastaya ulaşan dozun %40 ile %70’i arasındadır. Sistemik yararlanımdaki ilacın küçük bir kısmı yutulan ilaçtan ileri gelmektedir.

2 mg’lık tek dozun nebülizer ile verilmeye başlanmasından sonraki 10 ila 30 dakika içerisinde maksimum plazma konsantrasyonu olan yaklaşık 4 nmol/litre’ye ulaşılır.

Dağılım:

Dağılım hacmi yaklaşık 3 L/kg’dır. Plazma proteinlerine ortalama % 85-90 oranında bağlanır Biyotransformasyon

Budesonid, karaciğerde yüksek oranda (~ %90) ilk geçiş metabolizmasına uğrayarak glukokortikosteroid aktivitesi düşük metabolitlerine dönüşür. En önemli metabolitleri olan 6^-hidroksibudesonid ve 16a-hidroksiprednizolonun glukokortikosteroid aktivitesi, budesonidin aktivitesinin %1’inden azdır. Budesonid metabolizması temel olarak sitokrom p450’nin alt sınıfı olan CYP3A aracılığıyla olur.

Atılım:

Budesonidin metabolitleri, aynen ya da konjuge edilerek, böbrekler aracılığıyla atılır. İdrarda değişime uğramamış halde budesonid yoktur. Budesonidin sistemik klerensi yüksektir (dakikada yaklaşık 1.2 L) ve sağlıklı yetişkinlerde intravenöz yoldan uygulandığında plazma yarılanma süresi ortalama 2-3 saattir.

Doğrusallık:

Klinikte kullanılan doz sınırları içinde, budesonidin kinetiği doz ile doğru orantılıdır. Çocuklar:

4-6 yaş arası astımlı hastalarda, jet nebulizer (Pari Master kompresörlü Pari LC Jet Plus) ile inhalasyonu takiben nebülizör ile uygulanan budesonidin sistemik yararlanımı nominal dozun %6’sı ve hastaya ulaşan dozun yaklaşık %26’sı olmaktadır. Çocuklardaki sistemik yararlanım sağlıklı gönüllerdekinin yaklaşık yarısıdır. 4-6 yaş astımlı çocuklarda nebülizasyonun başlamasından 20 dakika sonra maksimum plazma konsantrasyonu oluşur ve değeri 1 mg doz için yaklaşık 2.4 nmol/L’dir.

Budesonidin 4-6 yaş astımlı çocuklardaki sistemik klirensi 0.5 L/dak.dır. Klirens kg vücut ağırlığı başına yetişkinlerde olduğundan %50 fazladır. İnhalasyon sonrasında budesonidin terminal yarılanma ömrü astımlı çocuklarda yaklaşık 2.3 saattir. Bu sağlıklı yetişkinlerle neredeyse aynıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut, subakut ve kronik toksisite çalışmalarının sonuçları, örn.vücut ağırlığındaki artışın azalması ve lenfoid dokular ile adrenal korteks atrofisi gibi budesonidin sistemik etkilerinin, diğer glukokortikosteroidlerin uygulanmasında gözlenenlerden daha hafif ya da benzer düzeyde olduğunu göstermektedir.

Altı değişik test sisteminde incelenen budesonidin mutajenik ya da klastojenik etkisi saptanmamıştır.

Yapılan bir karsinojenik etki araştırmasında erkek sıçanlarda gözlenen beyin glioma insidans artışı, tekrarlanan çalışmada doğrulanamamıştır. Tekrarlanan bu çalışmada, glioma insidansı, aktif tedavi (budesonid, prednizolon, triamsinolon asetonid) gruplarında ve kontrol gruplarında aynı bulunmuştur.

İlk karsinojenite çalışmasında erkek sıçanlarda gözlenen karaciğer değişiklikleri (primer hepatoselüler tümörler) yinelenen iki çalışmanın birinde de, budesonid yanında referans glukokortikosteroidlerin uygulandığı gruplarda da görülmüştür. Bu etkilerin bir reseptör etkisine bağlı olması ve bir sınıf etkisini göstermesi kuvvetle muhtemeldir. Mevcut klinik deneyimlere göre, budesonid ya da diğer glukokortikosteroidlerin insanlarda beyin gliomalarını ya da primer hepatoselüler tümörleri uyardığına dair hiçbir işaret yoktur.