Uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

2 miligram (mg) RAPAMUNE Oral Solüsyon’un 2 mg RAPAMUNE Kaplı tablet’e klinik eşdeğer olduğu gösterilmiştir; dolayısıyla mg-mg bazında birbirleri yerine kullanılabilirler. Buna karşılık daha yüksek dozlardaki RAPAMUNE Oral Solüsyon’un, yüksek doz

RAPAMUNE Kaplı Tabletlere mg-mg bazında klinik eşdeğer olup olmadığı bilinmemektedir.

RAPAMUNE sadece immünosupresyon tedavisi ve organ transplantasyonunda deneyimli hekimler tarafından reçete edilmelidir. İlacı alan hastalar, yeterli laboratuvar elemanı ve donanımı olan merkezlerde tedavi edilmelidir. İdame tedavisinden sorumlu olan hekim hastanın takibi için gerekli tüm bilgilerden haberdar olmalıdır.

Düşük ve orta düzeyde immünolojik risk altında olan hastalarda RAPAMUNE ve Siklosporin Kombinasyon Tedavisi:

“De novo” transplantasyon hastalarında RAPAMUNE yükleme dozu, idame dozunun üç katı olarak verilmelidir. Renal transplantasyon hastalarına günlük idame dozu olarak 2 mg, yükleme dozu olarak 6 mg önerilmektedir. Klinik çalışmalarda idame dozu olarak 5 mg ve yükleme dozu olarak 15 mg oral solüsyonun emniyetli ve etkin olduğu gösterilmiş olmakla birlikte renal transplantasyon hastalarında 2 mg doza kıyasla bir üstünlük görülmemiştir. Günde 2 mg RAPAMUNE oral solüsyon alan hastalar günde 5 mg RAPAMUNE oral solüsyon alanlara göre daha iyi bir güvenlilik profili göstermiştir. RAPAMUNE oral solüsyon ve tabletlerin başlangıçta bir siklosporin ve kortikosteroid rejimi içinde verilmesi önerilmektedir. Düşük ve orta derecede immünolojik risk altında olan hastalarda Siklosporin renal transplantasyondan 2 ile 4 ay sonra kesilmelidir ve RAPAMUNE dozu önerilen kan konsantrasyonlarına erişmek için artırılmalıdır. Siklosporin tedavisinin kesilmesinin güvenliliği ve etkinliği Banff 93
III
’ üncü derece akut rej eksiyon veya Siklosporin kesilmesinden önce vasküler rejeksiyon hastalarında, diyalize bağımlı olan hastalarda, veya serum kreatinini >4.5 mg/dL olan hastalarda, siyah hastalarda, renal re-transplantasyon hastalarında, çoklu-organ transplant hastalarında veya yüksek reaktif antikor paneli olan hastalarda araştırılmamıştır (bkz., Bölüm 4.1 ve 5).

Siklosporin kesilmesini takiben RAPAMUNE (RAPAMUNE İdame Rejimi, RMR, olarak belirtilir):

Başlangıç olarak hastalar RAPAMUNE ve Siklosporin kombinasyon tedavisi almalıdır. Transplantasyonu takiben 2 ile 4 ay sonra Siklosporin tedavisi, 4 ile 8 hafta içinde kademeli olarak kesilmeli ve RAPAMUNE dozu transplantasyondan sonraki ilk yıl, eşik kan konsantrasyonları 16 ile 24 ng/ml (kromatografık metod) arasında kalacak şekilde ayarlanmalıdır. Daha sonra hedeflenen sirolimus konsantrasyonu 12 ila 20 ng/ml (kromatografik metod) olmalıdır. Birinci ve 5 inci yıllardaki gerçek gözlemler (aşağıya bakınız) bu değerlere yakındır (bkz., Bölüm 4.2).
RAPAMUNE tedavisini ayarlamak için serumda terapötik ilaç takibi tek yol olmamalıdır. Klinik belirti/bulgular, doku biyopsisi, ve laboratuvar parametreleri dikkatle incelenmelidir. Siklosporin, sirolimus’un metabolizma ve transportunu inhibe etmektedir, bu nedenle Siklosporin kesildiğinde RAPAMUNE dozu artırılmadığı takdirde, sirolimus konsantrasyonları azalacaktır. RAPAMUNE dozu, hem farmakokinetik etkileşimin yol açtığı eksiklik (yaklaşık 2 kat artış) ve hem de Siklosporin yokluğunda artan immünosupresif gereksinimi (yaklaşık 2-kat artış) karşılamak üzere yaklaşık 4 kat artırılmalıdır.

Renal allograft alıcılarında RAPAMUNE kullanımı:

RAPAMUNE’ün ilk dozu transplantasyondan sonra en kısa zamanda verilmelidir.

Sirolimusun yarılanma ömrü uzun olduğundan, kararsız durum sirolimus konsantrasyonlarına dayanarak RAPAMUNE dozunun sık sık ayarlanması, doz aşımı veya düşük doz kullanılmasına yol açacaktır. RAPAMUNE idame dozu bir kez ayarlandığında, izleme sonuçlarına bakarak yeni bir idame dozu ayarlamadan önce, hasta yeni idame dozuna en az 7 ile 14 gün devam etmelidir. Çoğu hastada doz ayarlaması basit orantı ile yapılır: yeni RAPAMUNE dozu - uygulanan doz x (hedef konsantrasyon/hali hazırdaki konsantrasyon). Sirolimus eşik konsantrasyonlarını artırmak gerektiğinde yeni idame dozuna ilave olarak bir yükleme dozu düşünülmelidir: RAPAMUNE yükleme dozu = 3 x (yeni idame dozu -halihazırdaki idame dozu). Bir günde uygulanan maksimum RAPAMUNE dozu 40 mg’ı geçmemelidir. Tahmin edilen günlük doz, yükleme doz ilavesinden dolayı, 40 mg’ı geçerse, yükleme dozu İki günde verilmelidir. Yükleme dozundan sonra en az 3 ile 4 gün sirolimus konsantrasyonları izlenmelidir.

RAPAMUNE maruziyetindeki değişkenliği minimize etmek için ilaç sürekli olarak ya besinle ya da aç kamına alınmalıdır. Greyfurt suyu CYP3A4 aracılı ilaç metabolizmasını azaltır ve potansiyel olarak ince barsak enterositlerinden P-glikoprotein (P-gp)- aracılı ilaç aktif transportunu azaltır. Bu nedenle, greyfurt suyu RAPAMUNE ile içilmemeli ve seyreltmek için kullanılmamalıdır.

RAPAMUNE siklosporin mikroemülsiyon dozundan 4 saat sonra alınması önerilmektedir.
Uygulama şekli:

Dozaj enjektörü şişedeki RAPAMUNE’den Önerilen miktardaki ilacı alabilmek için kullanılır. Enjektöre doğm miktarda alınan RAPAMUNE, içinde en az 60 mİ su veya portakal suyu bulunan sadece cam veya plastik bir bardağa aktarılır. Sulandırmak için başka hiç bir sıvı kullanılmamalıdır. İyice karıştırılıp hemen içilmelidir. Daha sonra bardak tekrar su veya portakal suyu ile doldurulup (en az 120 mİ) karıştırılmalı ve hemen içilmelidir.

RAPAMUNE Oral Solüsyonun içeriğinde polivinil klorür (PVC)’den di-(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) ekstraksiyon hızının artmasına sebep olan polisorbat-80 bulunur. Bu durum RAPAMUNE oral solüsyonun hazırlama ve uygulama aşamasında dikkate alınmalıdır. Kullanım Şekli ve Dozu bölümündeki önerilerin yakından takip edilmesi önemlidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Herhangi bir doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur (bkz., Bölüm 5).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonlarında yetmezlik olan hastalarda sirolimus klerensi azalabilir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda idame dozun yaklaşık üçte bir ile yansı oranında azaltılması önerilir. RAPAMUNE yükleme dozunda değişiklik yapılmasına gerek yoktur.

Karaciğer fonksiyonlannda yetmezlik olan hastalarda sirolimus tam kan eşik seviyeleri takip edilmelidir. RAPAMUNE® yükleme dozunda değişiklik yapılmasına gerek yoktur.

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar, uzamış yarı ömürden dolayı kararlı hal durumuna ulaşmadaki gecikme sebebiyle doz yüklemesi veya doz ayarlaması ardından üç ardışık eşik seviyesi sabit sirolimus konsantrasyonu gösterene kadar her 5-7 gün süresince izlenmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

RAPAMUNE’ün 18 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı ile ilgili etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir. Mevcut veriler 4.8, 5.1 ve 5.2 bölümlerinde sunulmuştur, ancak pozoloji için bir öneri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. RAPAMUNE ile yapılan klinik çalışmalarda 65 yaş üzeri yeterli sayıda hasta olmadığından, bu yaş grubundaki hastalann daha genç yaştaki hastalara kıyasla farklı yanıt verip vermeyeceği konusunda yeterli bilgi yoktur. Yaşı 65‘in üzerinde olan 35 böbrek transplant hastasında, sirolimusun eşik konsantrasyon verileri, yaşlan 18-65 arasmda bulunan yetişkin yaş grubu (n=822) ile benzer bulunmuştur. 65 yaş üzerinde olan 12 böbrek transplant hastasına, RAPAMUNE tablet uygulaması, 18 ila 65 yaş yetişkin hastalara (n=822) uygulama ile benzer sonuçlar vermiştir.

Siyah ırk:

Siyah ırktan, böbrek transplantasyonu uygulanmış hastaların (ağırlıklı olarak Afrikan-Amerikan) siyah olmayan ırktan hastalara göre aynı etkililiğe ulaşmak için daha yüksek sirolimus dozu ve eşik seviyelerine ihtiyaç duyacağına dair limitli veri bulunmaktadır. Siyah ırktan hastalarda sirolimus kullanımı için spesifik önerilere yol açacak etkililik ve güvenlilik verileri çok kısıtlıdır.

Terapötik ilaç takibi

Aşağıda belirtilen topluluklarda Sirolimus tam kan eşik konsantrasyonları yakından takip edilmelidir:

- konsantrasyon kontrollü RAPAMUNE kullanan hastalarda

- pediyatrik hastalarda,

- karaciğer yetmezliği olanlarda,

- CYP3A4 ve p-glikoprotein (P-gp) uyarıcıları ve inhibitörleri ile birlikte uygulamada, -siklosporin dozu ciddi düzeyde azaltıldığında veya kesildiğinde.

Terapötik ilaç takibi, sirolimus tedavisinin düzenlenmesinde tek dayanak olmamalıdır. Klinik belirtiler/semptomlar, doku biyopsileri ve laboratuvar parametrelerine de dikkat edilmelidir. Solüsyondan, karşılık gelen mg dozundaki tablete geçen hastalarda, eşik konsantrasyonların önerilen hedef aralıkta olup olmadığının teyit edilmesi için doz değişikliği yapıldıktan 1 veya 2
hafta sonra eşik konsantrasyona bakılması önerilmektedir.

Konsantrasyon-kontrollü bir klinik çalışmada, yüksek risk altındaki yetişkin hastalarda transplantasyonu takiben 9 ay ile 12 ay süresince ortalama tam kan sirolimus eşik konsantrasyonları, kromatografi ölçümüne göre, sirolimus/takrolimus grubunda 10.7 ng/mL (5.6-15.1 ng/mL aralığında (10.-90. persantil) (n=117) ve ortalama tam kan takrolimus eşik konsantrasyonları ise 5.3 ng/mL (3.0-8.6 ng/mL aralığında (10.-90. persantil) idi. Ayrıca sirolimus/siklosporin grubunda sirolimusun ortalama tam kan eşik konsantrasyonları 11.2 ng/mL (6.8-15.9 ng/mL aralığında (10.-90. persantil) (n=127) ve siklosporinin ortalama tam kan eşik konsantrasyonları isel 33 ng/mL (54-215 ng/mL aralığında (10.-90. persantil) idi.

Tayin metodolojisi

Sirolimus için önerilen 24-saatlik en düşük konsantrasyon aralıkları kromatografık yöntemlere dayanmaktadır. Çeşitli miktar tayini metodolojileri sirolimus’un tam kan konsantrasyonlarını ölçmek için kullanılmıştır. Şu anki klinik uygulamada sirolimusun tam kan konsantrasyonları, hem kromatografık hem de immünolojik miktar tayini metodolojileriyle ölçülmektedir. Bu farklı metodolojilerle elde edilen konsantrasyon değerleri, birbirinin yerine kullanılamaz. Hedeflenen aralığa ilişkin ayarlamalar, sirolimusun en düşük konsantrasyonlarını belirlemek amacıyla, kullanılan miktar tayinine göre yapılmalıdır. Sonuçlar, miktar tayinine ve laboratuvara bağlı olduğundan ve zamanla değişebileceğinden, hedeflenen terapötik aralığa ilişkin ayarlama, merkeze özgü kullanılan miktar tayiniyle ilgili ayrıntılı bilgilerle yapılmalıdır.

Kullanırken dikkat edilmesi gereken diğer konular

Doz aşımı ve tedavisi

Aşın doz ile ilgili deneyimler kısıtlıdır. Genelde doz aşımında gözlenen etkiler, advers etkiler bölümünde listelenmiş etkiler ile aynıdır. Aşın doz durumunda genel destek tedavisi başlanmalıdır. Sirolimusun sudaki çözünürlüğü az olduğundan ve eritrositlere ve plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksek olduğundan iyi diyaliz edilemeyeceği düşünülmektedir.