Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) ve P-glikoprotein( P-gp) inhibitörleri ve uyarıcıları

RAPAMUNE’ün güçlü CYP3A4 inhibitörleri (ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromisin veya klaritromisin gibi) veya uyarıcıları (rifampin veya rifabutin gibi) ile birlikte uygulanması önerilmemektedir.

Sirolimus bağırsak duvarında ve karaciğerde CYP3A4 izozimi tarafından önemli derecede metabolize edilir ve ince barsaktaki enterositlerden P-glikoprotein (P-gp) ilaç pompası aracılığı ile aktif transport yolu ile atılır. Bu nedenle sistemik olarak absorbe edilen sirolimusun absorpsiyon ve takibeden eliminasyonu, bu proteinlere etkili ilaçların mevcudiyetinde etkilenebilir. CYP3A4 ve P-gp inhibitörleri sirolimus seviyelerini artırabilir. CYP3A4 ve P-gp uyarıcıları sirolimus seviyelerini düşürebilir. Güçlü CYP3A4 ve P-gp inhibitörleri veya uyarıcıları verilen hastalarda, daha zayıf CYP3A4 ve P-gp inhibe edici veya uyarıcı alternatif ajanların verilmesi düşünülmelidir,

CYP3A4’ü inhibe ederek sirolimus kan seviyelerini artıran ilaçlar;

- Kalsiyum kanal blokörleri: diltiazem, nikardipin, verapamil

- Antifungal ajanlar: klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol.

- Antibiyotikler: klaritromisin, eritromisin, telitromisin, treoleandomisin

- Gastrointestinal prokinetik ajanlar: sisaprid, metoklopramid

- Diğer ilaçlar: bromokriptin, simetidin, CsA, siklosporin, danazol, proteaz inhibitörleri (öm. ritonavir, indinavir, boseprevir ve telaprevir gibi HIV ve Hepatit C tedavisinde kullanılan ilaçlar)

- Greyfurt suyu

CYP3A4’ü indükleyerek sirolimus kan seviyelerini düşüren ilaçlar;

- Antikonvülsanlar: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin

- Antibiyotikler: rifabutin, rifampisin, rifapentin

- Bitkisel preparatlar: St. John’s Wort (Hypericum perforatum
, hiperisin)

Sirolimus ve beraber verilen ilaçların farmakokinetik etkileşimleri aşağıda tartışılmıştır. İlaç etkileşim çalışmaları aşağıdaki ilaçlar için yapılmıştır:

Diltiazem

Diltiazem bir CYP3A4 ve P-gp substratı ve inhibitörüdür. Beraber uygulandığında sirolimus seviyeleri takip edilmelidir, doz azaltılması gerekebilir.

Verapamil

Verapamil bir CYP3A4 inhibitörüdür. Sirolimus seviyeleri takip edilerek her iki ilaçda da uygun doz azaltmalarının yapılması düşünülmelidir.

Eritromisin

Eritromisin bir CYP3A4 inhibitörüdür. Sirolimus seviyeleri takip edilerek her iki ilaçda da uygun doz azaltmalarının yapılması düşünülmelidir.

Ketokonazol

Ketakonazol kuvvetli bir CYP3A4 ve P-gp inhibitörüdür. Sirolimus ve ketokonazolün birlikte uygulanması önerilmemektedir.

Rifampisin

Rifampisin kuvvetli bir CYP3A4 ve P-gp inhibitörüdür. Sirolimus ve rifampisinin birlikte uygulanması önerilmemektedir.

İlaç etkileşimi görülmeyenler

Aşağıdaki ilaçlar ile yapılan çalışmalarda farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimi görülmemiştir: asiklovir, atorvastatin, digoksin, glibenklamid (gliburid), nifedipin, norgestrel 0.3mg / etinil estradiol 0.03mg, metilprednizolon, sulfametoksazol/trimetoprim ve takrolimus.

Siklosporin

Siklosporin kuvvetli bir CYP3A4 ve P-gp inhibitörüdür.

Sirolimus’un siklosporin ile beraber uygulandığı hastalar rabdomiyoliz gelişimi için takip edilmelidir.

Siklosporin A (CsA), sirolimus emiliminin hızını ve derecesini belirgin derecede artırmıştır. Sirolimus’un (5 mg), CsA (300 mg) ile eş zamanlı, 2 saat sonrasında (5 mg) ve 4 saat sonrasında (10 mg) verilmesi, sirolimus EAA sonuçlarında sırasıyla yaklaşık olarak %183, %141 ve %80 artışa sebep olmuştur. CsA’nın etkisi ayrıca sirolimusun Cmaks ve tmaks’larmdaki artışa da yansımıştır. CsA uygulamasından 2 saat önce verildiğinde sirolimusun Cmaks ve EAA’sı etkilenmemiştir. Sağlıklı gönüllülere siklosporin ile 4 saat arayla ya da eş zamanlı tek doz sirolimus verildiğinde siklosporinin (mikroemülsiyon) farmakokinetiğini etkilememiştir.

Siklosporin mikroemülsiyon

RAPAMUNE’ün siklosporin mikroemülsiyon uygulamasından 4 saat sonra alınması önerilir.

Kalsinörin inhibitörleri

Sirolimus ve kalsinörin inhibitörü alan hastalarda kalsinörin ile indüklenmiş hemolitik üremik sendrom/trombotik trombositopenik purpura/trombotik mikroanjiyopati (HUST/TTP/TMA) rapor edilmiştir.

Oral kontraseptifler

Sirolimus ile 0.3 mg norgestrel/0.03 mg etinil estradiol kullanımı arasında klinik açıdan önemli bir farmakokinetik etkileşim görülmemiştir. Oral kontraseptiflerle yapılan tek doz ilaç etkileşim çalışmalarının sonuçlan herhangi bir farmakokinetik etkileşim göstermemiş olmasına rağmen, bulgular uzun süreli RAPAMUNE tedavisi ile oral kontraseptiflerin etkinliğini değiştirebilecek olası farmakokinetik farklılıkları tamamen dışlayamaz.

Yiyecekler

Oral solüsyon veya tablet uygulamasını takiben sirolimusun biyoyararlanımı birlikte alınan yiyeceklerden etkilenmektedir. RAPAMUNE kan seviyelerindeki farklılığı minimize etmek için muntazam olarak ya gıdalar ile birlikte ya da tek başına alınmalıdır. Greyfurt suyu CYP3A4 aracılı ilaç metabolizmasını azaltır ve ince barsaktaki enterositlerden P-gp aracılı ilaç aktif transportu önemli derecede artırır. Greyfurt suyu RAPAMUNE ile beraber alınmamalı veya seyreltme için kullanılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Sağlıklı kadınlarda norgestrel 0,3 mg/etinil estradiol 0.03 mg ve Rapamune ile yapılan çalışmalarda klinik olarak anlamlı farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimi görülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon: