İstenmeyen etkiler

İnfliksimab ile ilgili klinik çalışmalarda, infliksimab ile tedavi edilen hastaların %60’ında ve plasebo verilen hastaların %40’ında advers ilaç reaksiyonları gözlenmiştir. En sık bildirilmiş ve tedavinin durdurulmasına en sık yol açmış olan reaksiyonlar (dispne, ürtiker ve baş ağrısı), infüzyonla ilişkili olanlardır.

Tablo 1’de klinik çalışmalarda_ayrıca pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen ve bazıları ölümle sonuçlanmış olan advers reaksiyonlar listelenmektedir. Sistem organ sınıfları altında advers ilaç reaksiyonları, frekans başlıklarına göre şöyle gösterilmektedir: çok yaygın (>1/10); yaygın, (1/100 ile 1/10 arasında); yaygın olmayan_(1/1,000 ile 1/100 arasında), seyrek (1/10,000 ile 1/1,000 arasında); çok seyrek (<1/10,000). Pazarlama sonrası advers olaylar, büyüklüğü belirli olmayan bir popülasyondan gönüllü olarak bildirilmiş olduğundan, bu advers reaksiyonların sıklığını belirlemek mümkün değildir. Bu nedenle bu advers reaksiyonlar ’bilinmeyen’ başlığı altında kategorize edilmiştir . Her sıklık grubunda yer alan istenmeyen etkiler; ciddiyet derecesi en fazla olandan en az olana doğru sıralanmıştır.

TABLO 1

Klinik Çalışmalarda ve Pazarlama Sonrası Deneyimlerde İstenmeyen Etkiler

Bilinmeyen:Periferik demiyelinizan hastalıklar (Guillain-Barre

sendromu, kronik inflamatuvar demiyelinizan polinöropati ve multifokal motor nöropati gibi), santral sinir sisteminin demiyelinizan hastalıkları (optik nörit gibi), transvers miyelit, nöbet, nöropati, hipoestezi, parestezi

İnfüzyona bağlı etkiler: Klinik çalışmalarda infüzyona bağlı etkiler; infüzyon sırasında veya infüzyondan sonraki 1 saat içinde meydana gelen herhangi bir advers etki olarak tanımlanmıştır.

Tüm klinik çalışmalarda, plasebo verilen hastalarda % 5 olmak üzere; İnfliksimab verilen tüm hastaların % 18’inde infüzyona bağlı reaksiyon meydana gelmiştir. Hastaların %3’ünde infüzyona bağlı reaksiyonlar nedeniyle tedaviye devam edilmemiş ve bütün hastalar, tıbbi tedavi ile ya da tedavisiz, iyileşmişlerdir. Romatoid artritli hastalarda yürütülen bir klinik çalışmada (ASPIRE), hastaların yüzde altmış altısına (686/1040), en az bir kez 90 dakikalık

ya da daha kısa süreli, kısaltılmış infüzyon uygulandı; hastaların %44’üne ise (454/1040) en az bir kez 60 dakikalık ya da daha kısa süreli, kısaltılmış infüzyon uygulandı. En az bir kez kısaltılmış infüzyon uygulanan infliksimab grubunda, ciddi infüzyon reaksiyonları hastaların %0.4’ünde, infüzyona bağlı reaksiyonlar ise hastaların %15’inde oluştu. İnfliksimabla tedavi edilen hastalardan indüksiyon döneminde infüzyon reaksiyonu gelişenlerin % 27’sinde bu reaksiyonlar, idame döneminde de gelişmiştir. Bu oran, indüksiyon döneminde hiç enjeksiyon reaksiyonu gelişmemiş olan hastalarda %9’dur.

Pazarlama sonrası deneyimlerde, REMICADE uygulanması ile ilişkili olarak; laringeal/ faringeal ödem ve ciddi bronkospazm gibi anafilaktik benzeri reaksiyonlar ve nöbet vakaları bildirilmiştir.Oldukça seyrek olarak; REMICADE infüzyonu sırasında veya infüzyonu izleyen iki saat içerisinde gelişen geçici görme kaybı ve miyokard iskemisi/infarktüsü bildirilmiştir.

Gecikmiş aşırı duyarlılık: Klinik çalışmalarda gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları nadirdir ve ilaçsız geçen 1 yıldan kısa aralardan sonra oluşmuştur. Psöriyazis çalışmalarında, tedavinin erken döneminde gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları görülmüştür. Bulgu ve semptomlar ateş ve/veya döküntü ile birlikte miyalji ve/veya artralji, bazı hastalarda gözlenen kaşıntı, yüzde, elde ve dilde ödem, disfaji, ürtiker, boğaz ağrısı ve başağrısıdır.

REMICADE’siz geçen 1 yıldan daha uzun aralardan sonra gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları insidansı ile ilgili yeterli veri yoktur ama klinik çalışma kaynaklı sınırlı veriler REMICADE’siz geçen süre arttıkça gecikmiş aşırı duyarlılık riskinde artış olduğunu ileri sürmektedir.

Crohn hastalarına tekrarlayan infüzyonların uygulandığı bir yıl süren klinik bir çalışmada (ACCENT I çalışması) serum hastalığına benzer reaksiyonların insidansı %2.4 bulunmuştur.

İmmünoj enite: İnfliksimaba karşı antikor geliştiren hastalarda, antikor-negatif olan hastalara göre infüzyona bağlı reaksiyonların gelişme olasılığı daha fazlaydı (yaklaşık 2-3 kat). Birlikte immünsupresan ilaçların kullanımı ile infüzyona bağlı reaksiyon sıklığı azalmıştır.

Klinik çalışmalarda, 1 ila 20 mg/kg’lık tek ve multipl infliksimab dozlarında, herhangi bir immünosupresif tedavi gören hastaların %14’ünde ve immünosupresif tedavi görmeyen hastaların %24’ünde infliksimaba karşı antikor saptanmıştır. Romatoid artrit hastalarında, metotreksat ile birlikte önerilen tekrar tedavisi doz rejiminin uygulandığı hastaların %8’inde infliksimaba karşı antikor saptanmıştır. 5 mg/kg dozunda metotreksat ile birlikte veya birlikte olmaksızın tedavi edilen psöriyatik artritli hastaların % 15’inde antikor gelişmiştir (başlangıçta metotreksat alan hastaların %4’ünde ve almayanların %26’sında antikor gelişmiştir). İdame tedavisi alan Crohn hastalarının yaklaşık %6-13’ünde infliksimaba karşı antikor gelişmiştir. Epizodik tedavi gören hastalardaki antikor insidansı 2-3 kat fazladır. Analiz yöntemindeki sınırlamalar nedeniyle, sonuçların negatif çıkması infliksimaba karşı antikor gelişmediğini göstermez. İnfliksimaba yüksek oranda antikor gelişen hastalarda infliksimab etkinliği düşük bulunmuştur (Bkz. ’İnfüzyon Reaksiyonları ve Hipersensitivite’). İnfliksimab ile idame tedavisi verilen, beraberinde immünmodülatör ilaç kullanılmayan psöriyazis hastalarının yaklaşık % 28’inde infliksimaba karşı antikor gelişmiştir.

Enfeksiyonlar: REMICADE alan hastalarda, tüberküloz, sepsis ve pnömoni dahil olmak üzere bakteriyel enfeksiyonlar, invazif fungal enfeksiyonlar, protozoal enfeksiyonlar ve diğer fırsatçı enfeksiyonlar gözlenmiştir. Bu enfeksiyonlardan bazıları fataldır. REMICADE tedavisi alan hastalarda görülen fırsatçı enfeksiyonlar; pnömositoz, histoplazmozis, sitomegalovirus enfeksiyonu, atipik mikobakteriyel enfeksiyonlar, listeriositoz ve aspergillozu içermekle birlikte bunlarla sınırlı değildir (Uyarılar ve Önlemler’e bakınız).

Klinik çalışmalarda plaseboyla tedavi edilen hastaların %25’ine kıyasla, REMICADE verilen hastaların %36’sı enfeksiyonlar nedeniyle tedavi almıştır.

Romatoid artrit klinik çalışmalarında, pnömoni dahil olmak üzere ağır enfeksiyonların insidansı, özellikle 6 mg/kg ve üzeri dozlarda, infliksimab ve metotreksat alan hastalarda yalnızca metotreksat alan hastalarla kıyaslandığında daha yüksekti (Bkz. Uyarılar/Önlemler).

Pazarlama sonrası bildirilen spontan raporlarda en sık bildirilen ciddi advers etki enfeksiyon gelişmesidir. Bu vakalardan bazıları ölümle sonuçlanmıştır. Bildirilen ölümlerin yaklaşık %50’si enfeksiyona bağlıdır. Bazıları fatal olmak üzere, miliyer tüberküloz ve ekstrapulmoner lokasyonlu tüberküloz dahil, tüberküloz vakaları bildirilmiştir (Bkz. Uyarılar/Önlemler).

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar: 941 hasta yılını gösteren ve 1600 hastaya uygulanan plasebo tedavisinde 1 malignite ve 0 lenfoma olgusuna kıyasla, 5494 hasta yılını gösteren ve 5780 hastaya infliksimab tedavisi uygulanarak yapılan klinik çalışmalarda 5 lenfoma ve 26 malignite olgusu tespit edilmiştir.

6234 hasta yılını gösteren 3210 hastaya infliksimab tedavisi uygulanarak yapılan klinik çalışmaların 5 yıla kadar uzun-dönemli güvenlik izlemelerinde, 5 lenfoma ve 38 lenfoma dışı malignite olgusu bildirilmiştir.

Ağustos 1998’den Ağustos 2005’e kadar, pazarlama sonrası, klinik çalışmalar ve kayıtlardan 1909 (321 Crohn hastalığı olan hasta, 1302 romatoid artritli hasta, 286 diğer veya bilinmeyen endikasyonlar için REMICADE kullanan hasta) şüpheli malignite olgusu bildirilmiştir. Bunların 347’si lenfoma olgularıdır. İlk maruz kaldığı günden itibaren bu süre içinde tahmin edilen maruziyet 1.909.941 hasta yılıdır (Bkz. Uyarılar/Önlemler - Maligniteler).

Orta - şiddetli KOAH olan, önceden veya halen sigara kullanan hastalarda yapılan klinik çalışmada, 157 hasta romatoid artrit ve Crohn hastalığı’nda kullanılan dozlara benzer dozlarda REMICADE ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 9’ unda malignite (1 lenfoma dahil) gelişmiştir. Ortalama takip süresi 0.8 yıldı (insidans % 5.7 [% 95 güvenilirlik aralığı % 2.65 -% 10.6]. 77 kontrol hastasında 1 malignite bildirilmiştir (ortalama takip süresi 0.8 yıl; insidans % 1.3 [% 95 güvenilirlik aralığı

% 0.03 - % 7.0]). Bu malignitelerin çoğunluğu akciğer veya baş ve boyun kaynaklıydı.

Crohn hastalığı olan ve REMICADE ile tedavi edilen ergen ve genç erişkin hastalarda hepatosplenik T-hücreli lenfoma vakaları, pazarlama sonrası nadiren bildirilmiştir (bkz Uyarılar Önlemler).

Kalp Yetmezliği: REMICADE’in konjestif kalp yetmezliğinde (KKY) incelenmesini konu alan bir Faz II çalışmasında, REMICADE kullanan hastalarda, özellikle 10 mg/kg gibi (örneğin maksimum dozun iki katı) yüksek dozda kullananlarda kalp yetmezliğinin ilerlemesine bağlı daha yüksek mortalite insidansı gözlenmiştir. Bu çalışmada, 150 NYHA sınıf III-IV KKY hastasına (sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu < %35) 6 haftadan fazla süreyle 3 infüzyon (5 mg/kg, 10 mg/kg REMICADE veya plasebo) verilmiştir. 38. haftada plasebo verilen 49 hastadan 1’ine karşılık, REMICADE verilen 101 hastadan 9’u (2’si 5 mg/kg kullanan ve 7’si 10 mg/kg kullanan) ölmüştür.

Pazarlama sonrası raporlarda, REMICADE kullanan hastalarda, tanımlanabilir presipitan faktörlerin varlığında ve yokluğunda, kalp yetmezliği ilerlemesi bildirilmiştir. Ayrıca bilinen önceden varolan kardiyovasküler hastalığı olmayan hastalardaki kalp yetmezliği dahil, yeni kalp yetmezliği başlangıcı bildirilen nadir pazarlama sonrası raporları bulunmaktadır. Bu hastaların bazıları 50 yaşın altındadır.

Hepatobiliyer Olaylar: Klinik çalışmalarda REMICADE alan hastalarda ağır karaciğer hasarı progresyonu olmaksızın ALT ve AST düzeylerinde hafif veya şiddetli yükselmeler gözlenmiştir. ALT düzeylerinin normalin üst sınırının 5 katı ve daha fazlasına yükseldiği gözlenmiştir (bkz tablo 2). Hem monoterapi hem de diğer immunosupresan ajanlarla kombine olarak REMICADE verilen hastalarda aminotransferaz düzeylerinde yükselme (AST’ye göre ALT daha sık) kontrollere göre daha yüksek oranda görülmüştür. Aminotransferaz anormalliklerinin çoğu geçicidir ama yine de az sayıda hastada uzun süreli yükselmeler görülmüştür. Genel olarak, ALT ve AST düzeylerinde yükselme görülen hastalar asemptomatiktir ve anormallikler, REMICADE tedavisine devam edilse de, tedaviye ara verilse de veya birlikte uygulanan tedavi değiştirilse de azalmış veya düzelmiştir. REMICADE ile pazarlama sonrası deneyimlerde REMICADE alan hastalarda sarılık ve bazıları otoimmün hepatit özelliğinde olan hepatit vakaları çok nadiren bildirilmiştir (Bkz. Uyarılar/Önleml er).

Tablo 2: Klinik Çalışmalarda ALT aktivitesi yükselen hastaların oranı

Antinükleer antikorlar (ANA)/Anti-çift-sarmallı DNA (dsDNA) antikorları: Klinik çalışmalarda, infliksimab alan hastaların başlangıçta ANA negatif olanlarının yaklaşık yarısında, plasebo-uygulanan hastaların ise yaklaşık beşte birinde karşılaştırılan çalışma sırasında pozitif ANA gelişmiştir. Placebo alan hastaların %0’ı oranına karşı infliksimab alan hastalarda anti-dsDNA antikorları, %17 oranında sonradan saptanmıştır. Son değerlendirmede infliksimab alan hastaların %57’si anti-dsDNA pozitif olarak kalmıştır. Nadir olarak lupus ve lupus benzeri sendromlar bildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Jüvenil Romatoid Artrit hastaları (JRA):

REMICADE, metotreksat kullanımına rağmen aktif JRA’i olan yaş aralığı: 4-17 yaş 120 hasta üzerindeki bir araştırmada incelenmiştir. Hastalara metotreksat ile kombinasyon halinde, 3 dozluk indüksiyon rejiminde (sırasıyla 0, 2, ve 6. ya da 14, 16 ve 20. haftalar) ve bunu izleyerek her 8 haftada bir uygulanan idame tedavisinde 3 ya da 6 mg/kg infliksimab verilmiştir.

İnfüzyon reaksiyonları:

İnfüzyon reaksiyonları, 3 mg/kg verilen JRA hastalarının %35’inde, buna karşın 6 mg/kg verilen hastaların %17.5’inde ortaya çıkmıştır. 3 mg/kg REMICADE grubunda 60 hastadan 4’ünde ciddi infüzyon reaksiyonu oluşmuş ve 3 hastada olası bir anaflaktik reaksiyon (bunların ikisi ciddi infüzyon reaksiyonları arasındaydı) bildirilmiştir. 6 mg/kg grubunda 57 hastadan 2’sinde ciddi infüzyon reaksiyonu oluşmuş ve bunlardan birinde olası bir anaflaktik reaksiyon düşünülmüştür.

İmmünoj enite:

İnfliksimaba karşı antikorlar, 3 mg/kg verilen hastalarının%38’indegelişirken, 6 mg/kg

verilen hastaların %12’sinde gelişmiştir. Antikor titreleri,3 mg/kggrubunda, 6 mg/kg grubuna kıyasla dikkat çekecek ölçüde daha yüksek olmuştur.

Enfeksiyonlar:

Enfeksiyonlar, 52 hafta süreyle 3 mg/kg verilen çocukların %68’inde (41/60), 38 hafta süreyle 6 mg/kg verilen çocukların %65’inde (37/57) ve 14 hafta boyunca plasebo verilen çocukların %47’sinde (28/60) ortaya çıkmıştır.

Pediyatrik Crohn hastalığı olan denekler:

REACH çalışması sırasında aşağıdaki advers etkiler pediyatrik Crohn hastalığı olan deneklerde, erişkin Crohn hastalığı olan deneklerdekinden daha sık bildirilmiştir (bkz bölüm 5.1): anemi (%10.7), dışkıda kan (%9.7), lökopeni (%8.7), deride kızarıklık (%8.7), viral enfeksiyon (%7.8), nötropeni (%6.8), kemik kırılması (%6.8), bakteri enfeksiyonu (%5.8) ve solunum yollarında alerjik reaksiyon (%5.8). Diğer özel düşünceler, aşağıda anlatılmaktadır.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

REACH çalışmasında genel olarak randomize edilen hastaların %17.5’inde 1 tane veya daha fazla sayıda infüzyon reaksiyonu gelişmiştir. Bu çalışma sırasında infüzyonla ilişkili ciddi reaksiyon hiç görülmemiş ve iki denekte ciddi olmayan anafilaktik reaksiyon gelişmiştir.

İmmünojenite:

3 Pediyatrik (%2.9) hastada, infliksimaba karşı gelişen antikorlar saptanmıştır. Enfeksiyonlar

REACH çalışması sırasında, infliksimab kullanmak üzere randomize edilen hastaların %56.3’ünde enfeksiyonlar bildirilmiştir. İnfüzyonun her 8 haftada bir uygulandığı hastalarda enfeksiyonlar, her 12 haftada bir uygulandığı hastalara kıyasla daha sık bildirilmiştir (%38.0’a karşılık %73.6); ciddi enfeksiyon bildirilen hasta sayıları ise 8 haftada bir idame tedavisi uygulanan grupta 3, 12 haftada bir idame tedavisi uygulanan grupta 4 olmuştur. En sık bildirilen enfeksiyonlar üst solunum yolu enfeksiyonu ve farenjit, en sık bildirilen ciddi enfeksiyon apsedir. 1’i ciddi 3 pnömoni ve her ikisi de ciddi olmayan 2 herpes zoster vakası bildirilmiştir.

Hepatosplenik T-hücreli lenfomalar, geçici karaciğer enzim anormallikleri, lupus-benzeri sendromla ve pozitif otoantikorlar pazarlama sonrası; infliksimabla tedavi edilen pediyatrik popülasyonda kendiliğinden bildirilmiş olan ciddi advers olaylardandır (bkz Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemler ve İstenmeyen Etkiler: ’ Maligniteler ve Lenfoproliferatif hastalıklar’).