5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Vinka alkaloitleri ve analogları ATC kodu: L01CA04

Vinorelbin vinka alkaloitleri ailesinden bir antineoplastik ilaç olmakla birlikte, diğer tüm vinka alkaloitlerinden farklı olarak vinorelbinin katarantin kısmı yapısal olarak değiştirilmiştir. Etkisini, moleküler düzeyde, hücrenin mikrotübül aygıtındaki tübülinin dinamik dengesi üzerinde gösterir. Tübülin polimerizasyonunu inhibe eder ve tercihen mitotik mikrotübüllere bağlanır, aksonal mikrotübülleri yalnızca yüksek konsantrasyonlarda etkiler. Tübülin spiralizayonunun indüksiyonu vinkristine göre daha azdır.

RENOVEL mitozu G2-M evresinde bloke ederek, interfazda ya da mitoz ardından hücre ölümüne sebep olur.

Vinorelbinin pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. Rabdomiyosarkom, diğer yumuşak doku sarkomları, Ewing sarkomu, liposarkom, sinoviyal sarkom, fıbrosarkom, merkezi sinir sistemi kanseri, osteosarkom ve nöroblastom da dahil olmak üzere tekrarlayan solid tümörleri olan ve üç haftada bir 1. ve 8. günlerde veya sekiz haftada bir 6 hafta süreyle haftada bir 30-33,75 mg/m dozunda intravenöz vinorelbin uygulanan 33 ve 46 pediyatrik hastanın dahil edildiği iki tek kollu Faz II çalışmadan elde edilen klinik veriler, anlamlı klinik etkililik ortaya koymamıştır. Toksisite profili erişkin hastalarda bildirilene benzer bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Farmasötik formu ve uygulama yeri açısından ilaç direkt kana karışır.

Dağılım:

Kararlı durumdaki dağılım hacmi ortalama 21.2 1/kg (7.5-39.71/kg) olup, yaygın doku dağılımı gösterir.

Plazma proteinlerine bağlanması zayıftır (%13.5); vinorelbin kan hücrelerine, özellikle de trombositlere fazla bağlanır (%78).

Vinorelbinin akciğer tarafından alınması önemli düzeydedir; pulmoner cerrahi biyopsiler vinorelbin konsantrasyonunun serum konsantrasyonunun 300 katı olduğunu gösterir. Vinorelbin merkezi sinir sisteminde bulunmaz.

Biyotransformasvon:

Vinorelbin esas olarak karaciğer sitokrom P450’nin CYP3A4 izoenzimi tarafından metabolize edilir. Tüm metabolitleri tanımlanmış olup, muhtemelen karboksilesteraz ile oluşan kandaki ana metaboliti 4-O-deasetil vinorelbin dışında bu metabolitlerden hiçbiri aktif değildir.

Sülfat ya da glukuronat konjugatı bulunmaz.

Eliminasvon:

Vinorelbinin terminal yarılanma ömrü yaklaşık 40 saattir. Kan klerensi yüksek olup, karaciğer kan akımına yakındır ve ortalama 0.72 1/saat/kg’dır (0.32-1.26 1/saat/kg).

Böbreklerden atılımı azdır (intravenöz olarak uygulanan dozun <%20) ve çoğunlukla ana bileşik halinde atılır. Safra ile atılım, hem metabolitlerinin hem de değişmemiş vinorelbinin esas atılım yoludur.

Hastalardaki karakteristik özellikler Böbrek ve karaciğer yetmezliği:

Böbrek fonksiyon bozukluğunun vinorelbin farmakokinetiği üzerindeki etkileri çalışılmamıştır. Bununla birlikte, böbrek fonksiyonlarının azalması durumunda, renal atılımın düşük düzeyde olması nedeniyle vinorelbin dozunun azaltılması gerekli değildir.

Vinorelbin farmakokinetiği üzerinde karaciğer yetmezliğinin etkisini araştıran ilk çalışma bildirilmiştir. Bu çalışma meme kanseri olup karaciğer metastazı bulunan hastalarda yürütülmüş ve vinorelbinin ortalama klerensinde değişim yalnızca karaciğerin tutulma oranı %75 üzerinde olduğunda saptanmıştır. Karaciğer işlev bozukluğu olan kanser hastalarında bir Faz I farmakokinetik doz ayarlama çalışması yürütülmüştür; orta derecede yetmezliği olan [bilirubin < 2 xUNS (üst normal sınır) ve transaminazlar <5xUNS] 6 hasta 25 mg/m ve ciddi karaciğer yetmezliği olan (bilirubin>2xUNS ve/veya transaminazlar >5xUNS) 8 hasta 20 mg/m doza dek tedavi edilmiştir. Bu iki hasta alt grubunda ortalama toplam klerens normal hepatik işlevleri olan hastalarla benzer bulunmuştur. Bu nedenle vinorelbin farmakokinetiği orta ve ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda değişmez. Bununla birlikte, önlem olarak ciddi karaciğer yetmezliği

olan hastalarda dozun 20 mg/m ’ye düşürülmesi ve hematolojik parametrelerin yakından izlemi önerilir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Geriyatrik popülasyon:

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri yaşlılarda (>70 yaş) yürütülen oral vinorelbin çalışmasında yaşın vinorelbinin farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmadığı gösterilmiştir. Bununla birlikte, yaşlı hastalar duyarlı olduğundan RENOVEL dozu artırılırken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler

Kandaki vinorelbin maruziyeti ile lökosit ya da polimorfonükleer nötrofıl (PMN) azalması arasında güçlü bir ilişki olduğu gösterilmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel

Mitoz sırasında RENOVEL’in akromatik iğ ipliği ile etkileşimi kromozomların yanlış dağıtımına neden olabilir. Hayvan çalışmalarında intravenöz vinorelbin anöploidi ve poliploidiye neden olmuştur. Vinorelbin kromozom hasarına yol açmıştır, fakat Ames testinde mutajenik bulunmamıştır. Vinorelbinin insanda mutajenik etkilere sebep olabileceği düşünülmektedir (anöploidi ve poliploidi indüksiyonu).

Ürünün toksik etkilerinden kaçınmak amacıyla vinorelbinin iki haftada bir intravenöz olarak uygulandığı karsinoj enite çalışmaları negatif bulunmuştur.

Üreme çalışmaları

Vinorelbin, hayvanlarda yapılan üreme çalışmalarında, embriyo-feto-letal ve teratojenik bulunmuştur. Sıçanda toksik olmayan dozu her üç günde bir 0.26 mg/kg’dır.

Sıçanlara her üç günde 1.0 mg/kg IV dozda perinatal ya da postnatal uygulamadan sonra 7. haftaya kadar olan yavrularda gecikmiş kilo alımı gözlenmiştir.

Farmakolojik güvenlilik

Tolere edilebilen en yüksek dozda vinorelbin alan köpeklerde, hemodinamik etkilere rastlanmamıştır; test edilen diğer vinka alkaloitlerinde olduğu gibi, yalnızca bazı minör ve anlamlı olmayan repolarizasyon bozuklukları gözlenmiştir.

39 hafta süreyle tekrarlayan dozlarda vinorelbin alan memelilerde kardiyovasküler sistem üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Hayvanlarda aşırı doz

Deney hayvanlarında doz aşımı semptomları kıl kaybı, anormal davranış (halsizlik, uyku hali), pulmoner lezyonlar, kilo kaybı ve değişen derecelerde kemik iliği aplazisinden oluşmaktadır.