5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antiinflamatuvar ve antiromatizmal nonsteroidal ajanlar ATC kodu: M01AX21

In vitro çalışmalar diaserein ve aktif metaboliti rheinin, interlökin-ip (IL-ip) gibi pro-inflamatuvar, pro-katabolik sitokinlerin üretimini ve aktivitesini inhibe ettiğini göstermiştir. İnterlökin ip, kıkırdak yıkımında, sinoviyal enflamasyonda ve subkondral kemiğin yenidenşekillenmesinde rol alan, sitokinlerin, siklooksijenazın, prostoglandinlerin, nitrik oksidin vematriks metalloproteinazlannın da dahil olduğu pek çok pro-inflamatuvar faktörün yapımınıtetikleme özelliği ile inflamasyonda ve kıkırdak yıkımında önemli bir role sahiptir.

Aynı zamanda, in vitro olarak diasereinin, IL-ip varlığında bile transformik büyüme faktörü-P(TGF-P) gibi kıkırdak büyüme faktörlerinin yapımını stimüle ettiği görülmüştür. In vitro çalışmalar diasereinin, proteoglikanlar, glikozaminoglikanlar ve hiyaluronik asit gibi kıkırdakmatriksi komponentlerinin sentezini uyardığını göstermiştir. Farklı hayvan modellerinde yapılanosteoartrit çalışmaları diasereinin, tedavi yapılmayan osteoartrit kontrollerine göre osteoartrittekıkırdak kaybını sürekli olarak azalttığını göstermiştir.

2-8 ay süren randomize edilmiş klinik çalışmalar diasereinin osteoartritin semptomlarını (ağrı ve eklem fonksiyonları) düzeltmekte etkili olduğunu kanıtlamıştır. Bu çalışmalar başlangıç etkisiningeç ortaya çıktığını (2-4 hafta), belirgin etkinin 4-6 hafta sonra alındığını ve bu etkinin tedavikesildikten en az 3 ay sonraya kadar devam ettiğini göstermiştir. Diaserein prostaglandinsentezini inhibe etmediği için non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlarla alındığında dahigastroduodonal toksisiteye neden olmaz. Bu nedenle tedavinin ilk ayında non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar gibi çabuk etki eden bir ilaçla birlikte reçete edilebilir.

Diasereinin kıkırdak degradasyonundaki uzun dönem tedavi etkinliğini gözlemlemek için kalça osteoartritli 507 hastada 3 yıllık, çift kör, plasebo kontrollü çalışma yapılmış, etkinlik içinradyografi kullanılarak eklem aralığı daralması (JSN) ölçülmüştür. Hastalar 3 yıl boyunca ya(2x50 mg günde) diaserein ya da plasebo almıştır. Sonuçlar göstermektedir ki tedavi edilenhastalardan (ITT) diaserein verilenlerin %50,7’sinde plasebo verilenlerin (p=0,036) %60,4’ündeeklem aralığı daralmasında radyolojik ilerleme olmuştur. Özet olarak; sonuçlar göstermiştir kidiaserein ile tedavi edilen grupta radyografık ilerleme önemli ölçüde daha az ve daha geçgörülür. Bu, her iki popülasyon çalışmasında gözlenmiştir (ITT ve tamamlayıcı popülasyonda).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Oral alımdan sonra diaserein sistemik dolaşıma geçmeden önce deasetillenir ve absorbe edilir, metabolize olur ve rhein ve konjugatları olarak vücuttan atılır. Tüm farmakokinetik bilgiler buaktif maddeye göre alınır.

Emilim:

Diaserein oral olarak alındıktan sonra birinci hepatik geçişe uğrar ve tamamen rheine deasetillenir. Diasereinin tek 100 rng’hk dozu alındıktan sonra doruk plazma değeri (C_maks) 8-10pg/ml serbest rheindir. Aç, sağlıklı gönüllülere verildikten sonra T_mak_s değerleri 1,8-2,0 saattir.Standart bir yemekle beraber alınması absorpsiyon prosesinde gecikme sağlar ve T_mak_sT uzatır,bu da daha yüksek bir biyoyararlılık sağlar (AUC’de %25 civarında artış). Bu yüzden, ilacıyemekle beraber almak uygundur.

Dağılım:

Konjuge olmamış rheinin neredeyse tamamı (%99’dan fazlası) çoğu albümin olmak üzere plazma proteinlerine bağlanır ve terapötik konsantrasyonlarda sıklıkla kullanılan ilaçlarla yerdeğiştirmez.

Kararlı durumda ortalama dağılım hacmi (Vss/F) yaklaşık 17,1 litredir.

Biyotransformasvon:

Diaserein, başlıca pre-sistematik olarak çok hızlı rheine metabolize olur ve her canlı türünde farklı biçimlere konjuge olur.

Eliminasvon:

Plazma yarılanma süresi (tı/2), yaklaşık 5-7 saattir.

Dışarı atılımı asıl olarak böbreklerden rhein ve rhein konjugatları (glukorin ve sulfuronid) şeklindedir ve bunlar idrar renginin koyulaşmasına neden olur. 50-100 rng’hk dozun oralalınmasından sonra toplam disereinin yaklaşık %50’si idrardan rhein ve çoğunlukla (%90’danfazlası) rheinin sülfo- ve gluko- konjuge formları olarak atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum

50-200 mg arasında diserein kullanılarak yapılmış linearite serbest ve total rhein için C_mak_s ve AUC, verilen dozlarla orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Ilımlı ya da orta hepatik yetmezliği olan sirozlu hastalarda aynı yaştaki sağlıklı referans gruba oranla plazma ve idrar konsantrasyon sonuçlarından elde edilen rheinin farmakokinetikparametrelerinde istatistiksel olarak belirgin değişiklikler gözlenmemiştir. Sonuç olarak, buhastalarda diaserein dozunu azaltmak gerekli değildir. Buna rağmen, şiddetli hepatik fonksiyonbozukluğu olan hastalarda diaserein kullanımı kontrendikedir (bkz 4.2 ve 4.3). Diğer yandan,sağlıklı ve renal yetmezliği olan hastaların karşılaştırılması gösteriyor ki şiddetli renal yetmezliğiolanlarda (kreatin klerensi 30 ml/dk’dan az) rheinin renal klerensinde bir azalma ile beraberAUC ve terminal yarılanma-ömrü (tı/2) çok anlamlı bir artış gösterir. Sonuç olarak, diasereiningünlük dozu bu tip hastalarda %50 düşürülmelidir. Orta düzey renal yetmezliği olan hastalardagünlük doz değiştirilmemesi tavsiye edilir (bkz 4.2). Son olarak, yaşlı hastalar genç sağlıklıgönüllülerle karşılaştırıldığında yaşla orantılı olarak AUC ve serbest rheinin terminal yarılanmaömründe (tı/2) artma gözlenmiştir. Buna rağmen, bu bulgularla bu hastalarda önemli dozmodifikasyonuna gerek olduğu sonucuna varılmamıştır. Bu nedenle, bölüm 4.2’de de belirtildiğigibi, yaşlı hastalar için verilen doz yetişkinlere verilenle aynıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İlacın kemirgenlere oral olarak verildiği akut toksikoloji çalışmalarında LD₅₀ değeri 2,000 mg/kg’dan daha fazladır. Başlıca klinik belirti di yaredir. Uygulanan dozla doğru orantılı olanlaksatif etki, sıçan ve köpeklere tekrarlanan uygulamalardan sonra en sık görülen yan etkidir.Sıçanlarda yapılan çalışmaların sonuçlan diasereinin fertilite veya üreme fonksiyonlannıetkilemediğini kanıtlamıştır. Sıçanlarda, farelerde ve tavşanlarda yapılmış çalışmalar herhangibir teratojenik veya genotoksisite belirtisi göstermemiştir. Ek olarak maternal toksisiteye sebepolmayan dozlarda diasereinin, doğum sayısına veya yavrunun doğum sonrası gelişimi üzerineherhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

Preklinik veriler güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanmış doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme toksisitesi gibi rutin çalışmalara dayanan özel bir riskgöstermemiştir.