5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antibiyotikler ATC kodu: J04AB02

Rifampisin, duyarlı hücrelerdeki DNA’ya bağımlı RNA polimeraz aktivitesini engeller. Özellikle de bakteriyel RNA polimeraza etki eder. Ancak memelilerdeki enzimi engellemez. Rifampisinin terapötik etkisi bu mekanizmada oluşur.

Rifampisin özellikle hızlı üreyen ekstraselüler organizmalara etkili olmakla beraber, intraselüler olarak ya da yavaş ve intermitan üreyen M. tuberculosis üzerinde de bakterisidal etki gösterir.

Irı-vitro olarak, Mycobacterium avium complex, M. kansasii ve M. leprae’ya etkilidir.

Rifampisin, in vitro olarak, pek çok Gram-pozitif ve Gram-negatif mikroorganizmaya etkilidir; bunlar arasında Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Staphylococcus aureus, Proteus türleri, Staphylococcus epidermidis, H. influenzae, E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Legionella pneumophila, Brucella türleri ve Streptococcus pyogenes bulunmaktadır.

Rifampisine çapraz direnç sadece diğer rifampisinlerle görülür.

Penisilinaz üreten ve üretmeyen suşlar ile beta-laktamlara dirençli olan stafılokoklar rifampisine duyarlıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim: Rifampisin mide-barsak kanalından kolay emilir. Normal yetişkinlerde ve çocuklarda maksimum kan seviyeleri kişiden kişiye değişir. Aç kamına 10 mg/kg’lık bir dozdan 2-4 saat sonra 10 |ig/ml’lik zirve plazma konsantrasyonları oluşur. Gıdalarla birlikte alındığında, RİFADİN’in emilimi azalır.

Dağılım: Rifampisin vücutta iyi dağılır ve beyin-omurilik sıvısı dahil pek çok organ ve vücut sıvısında etkili konsantrasyonlarda bulunur. Rifampisin % 80 oranında proteinlere bağlanır. Bağlı olmayan fraksiyonun çoğu iyonize değildir ve bu nedenle dokularda serbestçe dağılır.

Bivotransformasvon: Normal kişilerde rifampisinin yarı ömrü 600 mg’lık tek doz ile ortalama 3 saat olup 900 mg’lık dozdan sonra 5.1 saate yükselir. Tekrarlanan uygulamayla, yanlanma ömrü kısalır ve 2 ila 3 saatlik düzeylere ulaşır.

Eliminasvon: Rifampisin safrayla süratle elimine olur. Enterohepatik sirkülasyon sırasında deasetilasyonla meydana gelen metabolit 6 saat süreyle safrada bulunur; bu metabolit antibakteriyel etkiyi devam ettirir.

Dozun %30’a yakın bir kısmı, bunun da yansı değişmemiş ilaç olarak, idrarla atılır. Hastalardaki karakteristik özellikler

Pedivatrik ponülasvon: Çocuklardaki farmakokinetik özellikler erişkindeki ile benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenite

İnsanlarda uzun süreli potansiyel karsinojenite riski bilinmemektedir. Erkeklerde hızlı büyüyen birkaç tane akciğer karsinoması vakası vardır ancak direk ilaçla olan ilişkisi kanıtlanmamıştır. 60 haftalık periyot süresince insan günlük ortalama dozunun 2- 10 katı kadar doz uygulandığında, 46 haftanın sonunda, dişi farelerde karaciğer tümörü insidansında (özellikle spontan karaciğer tümörü gelişiminde) artış meydana gelmiştir. Benzer deneylerde aynı özellikte erkek farelerde, farklı özelliklerde farelerde veya sıçanlarda karsinojenite ile ilgili kanıt yoktur.

Tavşanlarda, farelerde, sıçanlarda, kobaylarda, in vitro insan lenfositlerinde ve insanlarda RİFADİN’in immunosupresif potansiyele sahip olduğu bildirilmiştir.

RİFADİN’in ayrıca antitümöral etkisi bulunmaktadır.

Mutajenite

İnsanlarda uzun süreli potansiyel mutajenite riski bilinmemektedir. Bakterilerde, Drosophila melangaster veya farelerde mutajenite ile ilgili bir kanıt bulunmamaktadır. Bütün beyaz kan hücreleri RİFADİN ile tedavi edildiğinde kromatid kırıklıklarında artış bildirilmiştir. Streptomisin, RİFADİN, izoniazid ve pirazinamid ile kombinasyonu ve RİFADİN, izoniazid ve pirazinamid kombinasyonu ile tedavi edilen hastalardan elde edilen in vitro lenfositlerde kromozomal sapmaların sıklığında artış gözlenmiştir.