5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik akne tedavisi için retinoid; ATC kodu: D10BA01 Etki mekanizması

ROACCUTANE’ın etken maddesi olan izotretinoin, all-trans pozisyonda olan retinoik asidin (tretınoin) bir stereoizomeridir. ROACCUTANE’ın kesin etki mekanizmasının aynntılan henüz bilinmemektedir ancak şiddetli aknenin klinik tablosunda gözlenen iyileşme, yağ bezi aktivitesinin baskılanması ve histolojik olarak yağ bezlerinde görülen küçülmeyle ilişkilidir. Aynca izotretinoinin dermal antienflamatuar etkisi de kanıtlanmıştır.

Etkinlik/Klinik çalışmalar

Pilosebase ünitenin epitel örtüsünün hiperkornifıkasyonu komisitlerin kanala dökülmesine, kanalın keratin ve sebum ile tıkanmasına yol açar. Bunu komedon oluşumu ve sonuç olarak da enflamatuar lezyon takip eder. ROACCUTANE sebositlerin proliferasyonunu baskılar; aknede düzenli farklılaşma programını yeniden düzenleyici bir etki gösterdiği gözükmektedir.

Sebum, propionibacterium acnes’ in büyümesi için majör substrattır, dolayısıyla azalmış sebum üretimi kanalın bakteriyel kolonizasyonunu baskılar.

5.2. Farmakokinetik özellikler

İzotretinoin ve onun metabolitlerinin kinetiği lineer olduğundan tedavi sırasındaki plazma konsantrasyonları tek doz verilerinden elde edilebilir. Bu özellik karaciğerde ilaç metabolize eden enzimlerin aktivitesinin izotretinoin ile indüklenmediğini de kanıtlar.

Emilim:

İzotretinoinin gastrointestinal sistemden emilimi değişkendir; mutlak biyoyararlammı henüz bilinmemektedir çünkü bu bileşik insanlarda intravenöz preparasyon olarak kullanıma uygun değildir. Bununla beraber köpeklerde yapılan çalışmaların genelleştirilmesi sistemik biyoyararlanımın oldukça düşük ve değişken düzeyde olduğunu göstermektedir. Akne hastalarında aç hastaya günde 80 mg izotretinoin verildikten 2-4 saat sonra kanda sağlanan kararlı durumda maksimum konsantrasyonun (Cmaks) 310 ng/ml olduğu saptandı (aralık: 188-473 ng/ml). izotretinoinin eritrositlere girişi zayıf olduğundan plazmadaki konsantrasyonları kandaki konsantrasyonlarından yaklaşık 1.7 kat daha yüksektir. İzotretinoin besinlerle alındığında biyoyararlammı açlığa kıyasla iki kat daha fazladır.

Dağılım:

İzotretinoin plazma proteinlerine ve özellikle de albümine bağlanır (> %99.9); dolayısıyla serbest izotretinoin (=farmakolojik açıdan aktif) oranı çok geniş bir terapötik konsantrasyon aralığında %0.1’den düşüktür.

İzotretinoinin insanlardaki dağılım hacmi saptanamamıştır çünkü bu bileşik insanlarda intravenöz preparasyon olarak kullanıma uygun değildir.

Günde iki kere 40 mg ile tedavi edilen şiddetli aknesi olan hastalarda izotretinoinin kandaki kararlı durum konsantrasyonları (Cmm,ss) 120-200 ng/ml arasında değişir; bu hastalarda 4-okso-izotretinoin konsantrasyonu izotretinoin konsantrasyonlarından 2-5 kat daha yüksektir. İnsanlarda izotretinoinin dokulara dağılımıyla ilgili çok az bilgi vardır. Epidermisteki izotretinoin konsantrasyonu serumdakinin yansı kadardır.

Metabolizma:

İzotretinoinin oral yolla alınmasından sonra plazmada 3 ana metabolit tanımlanmıştır: 4-oxo-izotretinoin, tretinoin (all-trans konumdaki retinoik asit), ve 4-oxo-tretinoin. Ana metabolit, kararlı durumda esas bileşiğinkinden 2.5 kat daha yüksek plazma konsantrasyonlanndaki 4-okso-izotretinoindir. Glukuronid konjügatlan içeren başka küçük metabolitler de saptanmıştır ancak tamamen tanımlanamamışlardır.

İzotretinoin metabolitleri birkaç in vitro testte biyolojik aktivite göstermiştir. Böylece hastalarda gözlenen klinik profil, izotretinoin ve metabolitlerinin farmakolojik aktivitesinin sonucu olabilir.

İzotretinoin ve tretinoin (all-trans konumdaki retinoik asit) geri dönüşümlü olarak metabolize olduğundan (= yenilenebilir), tretinoin metabolizması izotretinoininki İle yakından ilişkilidir, izotretinoin dozunun %20-30’unun izomerizasyon ile metabolize olduğu tahmin edilmektedir.

Enterohepatik dolaşım insanlarda izotretinoinin farmakokinetik özelliklerinde anlamlı rol oynayabilir.

İn vitro metabolizma çalışmaları, izotretinoinin 4-oxo-izotretinoin ve tretinoine metabolizasyonunda birkaç CYP enzimlerinin yer aldığım göstermiştir. Tek bir izoformun predominant bir rolünün olduğu varsayılmamaktadır. ROACCUTANE ve metabolitleri CYP aktivitesini anlamlı olarak etkilemez.

Eliminasyon:

Radyoaktif işaretli izotretinoin oral yolla uygulandıktan sonra, idrar ve feçeste hemen hemen eşit miktarda ilaç saptanmıştır. İzotretinoin oral yolla uygulandıktan sonra, akneli hastalarda değişikliğe uğramamış ilacın terminal eliminasyon yarı-ömrü ortalama olarak 19 saattir. 4-okso-izotretinoinin terminal eliminasyon yarı-ömrü daha uzundur ve ortalama olarak 29 saattir. İzotretinoin fizyolojik bir retinoid olduğundan ROACCUTANE tedavisi bittikten sonra yaklaşık iki hafta içinde endojen retinoid konsantrasyonlarına ulaşılır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Karaciğer yetmezliği

ROACCUTANE karaciğer yetmezliği olanlarda kontrendike olduğundan bu hasta popülasyonlarında izotretinoinin kinetİğiyle ilgili bilgiler sınırlıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

İzotretinoinin akut toksisitesİ, çeşitli hayvan türlerinde belirlenmiştir. LD50 yaklaşık olarak, tavşanlarda 2000 mg/kg, farelerde 3000 mg/kg ve sıçanlarda 4000 mg/kg’ın üzerinde olmuştur.

Kronik toksisite

Sıçanlardaki 2 yılı aşkın uzun süreli çalışma (izotretinoin dozu 2, 8 ve 32 mg/kg/g), yüksek doz gruplarında kısmi saç kaybı kanıtlan ve plazma trigliserid artışları göstermiştir, izotretinoinin kemirgenlerdeki bu yan etki spektrumu, vitamin A’mnkine benzemektedir, ancak sıçanlardaki vitamin A ile gözlenen yoğun doku ve organ kalsifikasyonlannı içermemektedir. Vitamin A ile gözlenen karaciğer hücre değişiklikleri, izotretinoin ile meydana gelmemiştir.

A hipervitaminozisi sendromunun tüm gözlenen yan etkileri, izotretinoinin kesilmesinin ardından spontane olarak geri dönüşümlü olmuştur. Genel olarak zayıf deney hayvanlannın bile büyük bölümü 1-2 hafta içerisinde kurtanlmıştır.

Teratojenisite

Diğer A vitamini türevleri gibi, izotretinoinin hayvan deneylerinde teratojenik ve embriyotoksik olduğu gösterilmiştir.

İzotretinoinin teratojenik potansiyeline bağlı olarak, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadm hastalara uygulanmasının terapötik sonuçlan bulunmaktadır (Bkz. 4.3

Kontrendikasyonlar, 4.4 Özel kullanım uyanlan ve önlemleri, 4.6 Gebelik ve laktasyon).

Fertilite

Terapötik dozlarda izotretinoin, spermlerin sayısını, motilitesini, morfolojisini etkilemez ve izotretinoin alan erkekler tarafından embriyonun oluşumunu ve gelişimini tehdit etmez.

Mutajenisite

İzotretinoinin, sırasıyla in-vitro veya in-vivo hayvan testlerinde mutajenik ya da karsinojenik olduğu gösterilmemiştir.