Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

) vebirlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır. Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğugibi, pazarlama sonrası kullanımda raporlanan rosuvastatin ile ilgili rabdomiyoliz birim oranı40 mg’lık dozda daha fazladır. Çok nadir olarak, rosuvastatin dahil olmak üzere statinlerletedavi sırasında ya da statin tedavisinin kesilmesinin ardından, kalıcı proksimal kas zayıflığı veserum kreatin kinaz düzeylerinin yükselmesi ile karakterize immun aracılı nekrotizan miyopatibildirimleri bulunmaktadır. İlave nöromüsküler ve serolojik testler gerekli olabilir.İmmunosupresif ilaçlar ile tedavi gerekebilir.

Kreatinin kinaz ölçümü

Kreatinin kinaz (CK), sonucun yanlış yorumlanmasına neden olabilecek ağır egzersizden sonra ya da kreatinin kinaz artışına neden olabilecek bir durumun varlığında ölçülmemelidir.Kreatinin kinazın başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek ise (>5xULN) bunu doğrulamakiçin 5-7 gün içinde tekrar test yapılmalıdır. Tekrarlanan test, başlangıç değerlerininCK>5xULN olduğunu doğrular ise tedaviye başlanmamalıdır.

Tedaviden önce

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, ROSACT, miyopati/rabdomiyolize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda dikkatlikullanılmalıdır. Bu faktörler:

• Böbrek yetmezliği

• Hipotiroidizm

• Kişisel ya da ailesel herediter kas bozukluğu hikayesi

• Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ya da fıbrat (gemfıbrozil ve fenofıbrat)kullanımına bağlı kas toksisitesi hikayesi

• Vücuda zarar verecek ölçüde devamlı alkol kullanımı

• Yaşın 70’in üzerinde olması

, Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik Özellikler)

• Birlikte fıbrat (gemfıbrozil ve fenofıbrat) kullanımı

Böyle hastalarda, ROSACT tedavisinin riski, sağlanacak faydaya göre değerlendirilmeli ve hasta klinik olarak izlenmelidir. Kreatinin kinaz düzeylerinin başlangıç değerleri belirginölçüde yüksek ise (CK>5xULN) tedaviye başlanmamalıdır.

Tedavi sırasında

Hastalar, tuhaf kas ağrıları, zayıflığı veya ani kramplar, özellikle ateş veya halsizlik ile birlikte görüldüğünde derhal hekime bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Bu hastaların CK düzeyleriölçülmelidir. CK düzeyleri önemli ölçüde yükselirse (>5xULN) veya musküler semptomlarağır ise ve günlük hayatta rahatsızlığa neden oluyor ise (CK < 5xULN olsa bile) tedavikesilmelidir. Semptomlar kaybolur ve CK düzeyleri normal düzeye ulaşır ise, hasta yakınolarak izlenmek ve etkili en düşük dozun kullanılması koşulu ile ROSACT tedavisinin yenidenbaşlatılması ya da başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörü kullanılması düşünülebilir.Semptomsuz hastalarda CK düzeylerinin rutin olarak izlenmesi gerekli değildir.

Klinik çalışmalarda, rosuvastatin ile eş zamanlı tedavi kullanılan küçük bir hasta grubunda rosuvastatin’in iskelet kası üzerine etkisinin arttığına ilişkin bir veri yoktur. Bununla birlikte,diğer HMG-KoA redüktaz inhibborlerini, fıbrik asit türevleri (gemfıbrozil ve fenofıbrat),siklosporin, nikotinik asit, azol grubu antifüngaller, proteaz inhibitörleri ve makrolidantibiyotiklerle birlikte kullanan hastalarda miyozit ve miyopati insidansının arttığıgözlenmiştir. Gemfıbrozil, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığındamiyopati riskini artırır. Bu nedenle ROSACT ve gemfıbrozilin birlikte kullanılması önerilmez.ROSACT’ın fıbratlar (gemfıbrozil ve fenofıbrat) ve niasin ile birlikte kullanılarak lipiddüzeylerinde daha fazla değişiklik sağlamanın yararları, bu kombinasyonların olası risklerinekarşı dikkatlice değerlendirilmelidir. ROSACT’ın 40 mg dozunun fıbratlarla (gemfıbrozil vefenofıbrat) birlikte kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerleetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve Bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler).

ROSACT, miyopati ya da rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği gelişme eğilimini düşündürecek ciddi akut durumdaki (örneğin sepsis, hipotansiyon, majör cerrahi girişim,travma, ağır metabolik, endokrin ve elektrolit bozuklukları veya kontrol edilemeyenkonvülsiyonları olan hastalar) hiçbir hastada kullanılmamalıdır.

Karaciğer üzerine etkileri

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, ROSACT, fazla miktarda alkol kullanan ve/veya karaciğer hastalığı hikayesi olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. ROSACTtedavisine başlanmadan önce ve tedaviye başlandıktan 3 ay sonra karaciğer fonksiyon testleriyapılmalıdır. Serum transaminaz düzeyleri normal düzeyin üst sınırının 3 katından fazla iseROSACT tedavisi kesilmeli veya doz azaltılmalıdır. Pazarlama sonrası kullanımda karşılaşılanciddi hepatik olaylara (özellikle hepatik transaminazlarda artış) ilişkin raporlanma oranı 40mg’lık dozda daha yüksektir.

Hipotiroidizm veya nefrotik sendromun neden olduğu sekonder hiperkolesterolemili hastalarda, ROSACT tedavisine başlanmadan önce altta yatan hastalık tedavi edilmelidir.

Diyabet

ve Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

Irk

ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Proteaz inhibitörleri

Ritonavir ile kombinasyon halindeki çeşitli proteaz inhibitörlerini rosuvastatin ile eş zamanlı olarak kullanan hastalarda rosuvastatinin sistemik yararlanmamda artış gözlenmiştir.. Hemproteaz inhibitörlerini kullanan HIV hastalarında ROSACT ile lipid düzeylerinindüşürülmesindeki yarar hem de proteaz inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda ROSACTtedavisine başlandığındave ROSACT dozu yükseltilirken rosuvastatin plazma

konsantrasyonlarındaki artış potansiyeli dikkate alınmalıdır. ROSACT’ın belli proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanılması, ROSACT dozu ayarlanmadığı sürece önerilmemektedir(Bkz. Tablo 1 ve Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerleetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

İnterstisyel akciğer hastalığı

Özellikle uzun dönem tedavide bazı statinler ile istisnai vakalarda interstisyel akciğer hastalığı raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.8.İstenmeyen etkiler) Dispne, prodüktif olmayan (balgamsız)öksürük ve genel sağlığın kötüye gitmesi (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş) gibi durumlar sözkonusu olabilir. Eğer hastada interstisyel akciğer hastalığının geliştiğinden şüpheleniliyorsa,statin tedavisi kesilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

Rosuvastatin kullanan 10 ila 17 yaş arası pediyatrik hastalarda, doğrusal büyüme (boy), kilo, VKİ (Vücut Kitle İndeksi) ve Tanner derecelendirmesi ile cinsel olgunlaşmanın sekonderözelliklerinin değerlendirilmesi 1 yıllık bir periyod ile sınırlıdır. 52 haftalık çalışmatedavisinden sonra büyüme, ağırlık, VKİ veya cinsel olgunlaşmada herhangi bir etkisaptanmamıştır (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler). Çocuklar ve ergen hastalardaklinik araştırma deneyimleri sınırlıdır ve rosuvastatinin puberte üzerine uzun dönem (>1 yıl)etkileri bilinmemektedir.

Çocuklarda ve ergenlerde yapılan 52 haftalık klinik bir çalışmada, egzersiz veya artmış fiziksel aktiviteyi takiben izlenen >10 x ULN CK yükselişi ve kas semptomları, yetişkinlerde yapılanklinik araştırma gözlemlerine kıyasla daha sık gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyenetkiler).

Laktoz intoleransı

Bu ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Rosuvastatin ile birlikte kullanılan tıbbi ürünlerin rosuvastatin üzerindeki etkileri

Taşıyıcı protein inhibitörleri:

Rosuvastatin, hepatik alım taşıyıcısı OATP1B1 ve hepatik eflüks taşıyıcısı BCRP dahil belli taşıyıcı proteinlerin substratıdır. ROSACT’ın bu taşıyıcı proteinlerin inhibitörleri olan tıbbiürünlerle eş zamanlı olarak kullanılması rosuvastatin plazma konsantrasyonunda ve miyopatiriskinde artışa neden olabilir (Bkz. Tablo 1 ve Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemler).

Siklosporin:

ROSACT ve siklosporin birlikte kullanıldığında, rosuvastatinin eğri altı alan (EAA) değerleri, sağlıklı gönüllülere göre 7 kat daha yüksek bulunmuştur (Bkz. Tablo 1). ROSACT eş zamanlıolarak siklosporin kullanan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

ROSACT ve siklosporinin birlikte kullanılması, siklosporinin plazma konsantrasyonunda bir değişikliğe neden olmamıştır.

Proteaz inhibitörleri:

Esas mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber, eşzamanlı proteaz inhibitörlerinin kullanımı, maruz kalınan rosuvastatin miktarını önemli ölçüde artırabilir (Bkz. Tablo 1).Örneğin, bir farmakokinetik çalışmada, 10 mg rosuvastatinin ve iki proteaz inhibitörünün (300mg atazanavir/100 mg ritonavir) kombinasyonu olan bir ilacın sağlıklı gönüllülerde birliktekullanılması, rosuvastatine ait EAA ve Cmaks değerinde sırasıyla yaklaşık olarak 3 kat ve 7 katartışla sonuçlanmıştır. ROSACT ve bazı proteaz inhibitörü kombinasyonlarının birliktekullanılması, ROSACT dozunda, rosuvastatin maruziyetinde beklenen artışa dayalı dikkatliayarlamalar yapıldıktan sonra değerlendirilebilir (Bkz. Tablo 1 ve Bölüm 4.2 Pozoloji veuygulama şekli ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemler).

Gemfibrozil ve diğer lipid düşürücü ilaçlar:

Rosuvastatin ve gemfıbrozilin birlikte kullanılması, rosuvastatinin maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) ve EAA değerlerinin 2 kat artması ile sonuçlanmıştır (Bkz. Bölüm

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre, fenofıbrat ile farmakokinetik yönden bir etkileşim beklenmez, ancak farmakodinamik etkileşim olabilir. Gemfibrozil, fenofıbrat, diğerfıbratlar ve niasinin (nikotinik asit) lipid düşürücü dozları (1 g/gün veya daha yüksek dozlar), HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında miyopati riskini arttırırlar, bunun nedeni,muhtemelen bu ilaçların tek başına kullanıldığında da miyopatiye neden olmalarıdır. ROSACT’ın 40mg dozunun bir fıbrat (gemfibrozil ve fenofıbrat) ile birlikte kullanılması kontrendikedir (Bkz.Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Bu tiphastalarda 5 mg dozla başlanmalıdır.

Ezetimib:

40 mg rosuvastatin ve 10 mg ezetimibin sağlıklı gönüllülerde birlikte kullanımı sonucu E AA değerinde bir değişiklik meydana gelmez. Hiperkolesterolemik hastalarda 10 mg rosuvastatin ve 10mg ezetimib kullanıldığında rosuvastatinin EAA değeri 1.2 kat artmıştır (Tablo 1). rosuvastatin veezetimib arasında advers etki açısından farmakodinamik bir etkileşim vardır (Bkz. Bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

Antiasidler:

Rosuvastatinin, alüminyum ve magnezyum hidroksit içeren bir antasid süspansiyon ile aynı anda kullanılması, rosuvastatinin plazma konsantrasyonunu yaklaşık %50 azaltmıştır. Ancak, antasid,rosuvastatin verilmesinden 2 saat sonra verildiğinde bu etki azalmaktadır. Bu etkileşimin kliniketkisine ilişkin çalışma yoktur.

Eritromisin:

Rosuvastatin ve eritromisinin birlikte kullanılması, rosuvastatinin EAA(O-t) değerinde %20, Cmax değerinde ise %30 azalmasına neden olmuştur. Bu etkileşim, eritromisin’in barsak motilitesiniarttırmasına bağlı olabilir.

Sitokrom P450 enzimleri:

hı vitro ve in vivo çalışmaların sonuçları, rosuvastatinin sitokrom P450 izoenzimleri üzerine inhibitör ya da indükleyici bir etkisinin olmadığını göstermektedir. Ayrıca, rosuvastatin, buizoenzimler için zayıf bir substrattır. Bu nedenle, sitokrom P450 enzimleri ile metabolizmaya bağlıilaç etkileşimi beklenmez. Rosuvastatinin, flukonazol (CYP2C9 ve CYP3A4 inhibitörü) ya daketokonazol (CYP2A6 ve CYP3 A4 inhibitörü) ile klinik açıdan bir etkileşimi gözlenmemiştir.

Rosuvastatin dozunda ayarlama gerektiren etkileşimler (ayrıca Bkz. Tablo 1):

ROSACT’ın, rosuvastatine maruziyeti artırdığı bilinen diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanılması gerektiğinde, ROSACT dozları ayarlanmalıdır. Maruziyette (EAA) beklenen artış yaklaşık 2 katveya daha fazlaysa tedaviye günde tek doz 5 mg ROSACT ile başlanmalıdır. ROSACT için günlükmaksimum doz, beklenen rosuvastatin maruziyeti, etkileşim görülen tıbbi ürünler kullanılmadığındagünde 40 mg ROSACT dozu maruziyetini aşmayacak şekilde ayarlanmalıdır; örneğin gemf brozilile 20 mg’lık ROSACT dozu (1.9 kat artış) ve ritonavir/atazanavir kombinasyonu ile 10 mg’lıkROSACT dozu (3.1 kat artış).

Tablo 1: Yayımlanmış klinik çalışmalara göre rosuvastatin ile birlikte kullanılan tıbbi ürünlerin rosuvastatin maruziyeti üzerindeki etkileri (EAA; azalan alan büyüklüğüne göre)

10 mg, tek doz 40 mg, 7 gün10 mg, tek doz10 mg, 7 gün20 mg, tek doz80 mg, tek doz80 mg, tek doz80 mg, tek doz20 mg, tek doz

%28 | %47j

Fosamprenavir 700 mg/ ritonavir 100 mg BID, 8 gün

Aleglitazar 0.3 mg, 7 gün

Silimarin 140 mg TID, 5 gün

Fenofıbrat 67 mg TID, 7 gün

Rifampin 450 mg OD, 7 gün

Ketokonazol 200 mg BID, 7 gün

Flukonazol 200 mg OD, 11 gün

Eritromisin 500 mg QID, 7 gün

Baikalin 50 mg TID, 14 gün

OD = günde bir kez; BID = günde iki kez; TID = günde üç kez; QID = günde dört kez Rosuvastatinin birlikte kullanıldığı tıbbi ürünler üzerindeki etkisiVitamin K antagonistleri:

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, vitamin K antagonistleri (örneğin varfarin veya bir diğer kumarin antikoagülanı) kullanan hastalarda ROSACT tedavisine başlandığında veyaROSACT dozu yükseltilirken INR (International Normalised Ratio) düzeyi yükselebilir. Tedavininkesilmesi veya dozun azaltılması INR düzeyini düşürür. Bu durumlarda, INR’nin izlenmesi önerilir.

Oral kontraseptifler / Hormon Replasman Tedavisi (HRT):

ROSACT ve oral kontraseptiflerin birlikte kullanılması, etinil östradiol ve norgestrelin eğri altında kalan alanmında, sırasıyla %26 ve %34 oranında yükselmeye neden olmuştur. Oral kontraseptifidozları belirlenirken, bu durum dikkate alınmalıdır. ROSACT ve hormon replasman tedavisininbirlikte uygulandığı hastalara ilişkin farmakokinetik veri yoktur bu nedenle benzer bir etkidışlanamaz. Ancak bu kombinasyon, klinik çalışmalarda, kadınlarda yaygın olarak kullanılmış ve iyitolere edilmiştir.

Diğer ilaçlar:

Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre digoksin ile klinik etki ile bağlantılı bir etkileşim beklenmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir. Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşimlerin kapsamı bilinmemektedir.